A imunidade inata

O que é a imunidade inata? Indica duas características que a diferenciam da imunidade específica (ou adquirida).

Analisa as duas seguintes situações experimentais com modelos de ratinho infetados por um microrganismo patogénico virulento:

• Ratinho A: mutante desprovido de fagócitos e células NK (imunidade inata celular ausente), mas com linfócitos B e T intactos.

• Ratinho B: mutante atímico e com bloqueio de recombinação V(D)J (imunidade adaptativa ausente: sem linfócitos funcionais), mas com fagócitos e células NK intactos.

1. a) Prevê fundamentadamente a evolução da carga bacteriana e o desfecho previsível em ambos os ratinhos durante a primeira semana pós-infeção.
2. b) A partir dos resultados deduzidos, rebate com argumentos biológicos a seguinte afirmação: «Visto que a imunidade adaptativa é muito mais específica e possui memória imunológica, a imunidade inata é um mecanismo rudimentar e dispensável em vertebrados superiores».

Refere três barreiras externas que dificultam a entrada de agentes patogénicos no organismo e explica como atua uma delas.

A pele e as mucosas constituem a primeira barreira defensiva. Indica dois mecanismos físicos ou químicos através dos quais dificultam as infeções.

O muco e os cílios das vias respiratórias formam uma barreira defensiva. Explica como funciona este sistema de limpeza e raciocina por que motivo o tabagismo o enfraquece.

As lágrimas, a saliva e o suor contêm lisozima. Explica o que é a lisozima e como contribui para a defesa contra as infeções bacterianas.

A microbiota da pele e do intestino dificulta a colonização por agentes patogénicos. Explica dois mecanismos através dos quais o consegue e raciocina sobre o que pode acontecer às defesas após um tratamento prolongado com antibióticos de largo espetro.

Um paciente com queimaduras térmicas de terceiro grau em 40 % do seu corpo dá entrada em estado crítico. Poucos dias depois desenvolve uma infeção sistémica grave por bactérias oportunistas habituais do meio circundante.

1. a) Justifica por que razão a destruição da epiderme não só anula uma barreira mecânica, como também neutraliza dois componentes químicos e um biológico próprios das defesas inatas cutâneas que impedem ativamente a colonização microbiana na pele intacta.
2. b) Na zona queimada ocorre uma libertação massiva de histamina e fator de necrose tumoral (TNF-α). Explica a relação fisiológica de causa-efeito entre estes mediadores locais, a hipovolemia (perda de volume intravascular para o interstício) e a facilidade com que uma colonização superficial progride rapidamente para bacteriemia ou septicemia.

O que é a fagocitose? Descreve brevemente as suas etapas principais, desde o reconhecimento do agente patogénico até à sua digestão no interior do fagócito.

Observa a sequência da fagocitose realizada por um macrófago. Descreve o que ocorre em cada uma das etapas numeradas (1 a 3) e explica o que é o pus e como se forma.

Durante a génese da placa de ateroma, o depósito de lipoproteínas oxidadas (LDLox) na íntima arterial atrai monócitos que se diferenciam em macrófagos tecidulares. Ao fagocitarem as LDLox sem conseguirem metabolizá-las por completo, convertem-se em células espumosas.

1. a) Explica como um conjunto de respostas originalmente adaptativas e protetoras da imunidade inata (a secreção de citocinas pró-inflamatórias, espécies reativas de oxigénio e metaloproteinases da matriz) desencadeia a longo prazo a desestabilização e rutura da placa de ateroma.
2. b) Um aluno raciocina: «Se a inflamação é uma defesa inata desenhada para reparar tecidos, induzir uma inflamação crónica de baixa intensidade nos vasos deveria manter o sistema imunitário alerta e proteger as artérias». Rebate a sua hipótese justificando por que razão a cronicidade altera a reversibilidade e a resolução do processo inflamatório.

Nomeia dois tipos de leucócitos que atuam na imunidade inata (neutrófilos, macrófagos, células NK) e indica brevemente o que faz cada um deles.

Distingue as funções características dos seguintes leucócitos da imunidade inata: neutrófilos, monócitos e macrófagos, eosinófilos, basófilos e células NK.

Após um corte na pele, chegam rapidamente neutrófilos à zona e, mais tarde, macrófagos. Explica o que faz cada tipo celular, por que razão chegam nessa ordem e como são removidos os restos celulares quando a infeção é controlada.

O que são as células NK (natural killer)? Explica que tipo de células anormais do próprio organismo destroem e por que razão são consideradas parte da imunidade inata.

O citomegalovírus (CMV) induz a degradação do complexo principal de histocompatibilidade de classe I (MHC-I) na célula hospedeira. Contudo, o vírus também sintetiza uma proteína viral própria (UL18) que se insere na membrana plasmática imitando a conformação tridimensional do MHC-I, embora seja incapaz de apresentar péptidos.

1. a) Justifica a vantagem seletiva que esta dupla estratégia representa para o vírus, deduzindo que destino celular sofreria a célula infetada se o vírus se limitasse a eliminar o MHC-I sem expressar o chamariz UL18 ao interagir com linfócitos T citotóxicos (CD8+) e com células natural killer (NK).
2. b) Se fosse desenhada uma estirpe de CMV com uma mutação de perda de função no gene da proteína UL18, prevê que população do sistema imunitário inato eliminará seletivamente estas células infetadas e através de que balanço de sinais de superfície se ativará o seu mecanismo lítico.

Explica o que é a resposta inflamatória, quais são os seus quatro sinais característicos (rubor, calor, edema ou inchaço e dor) e por que razão, embora cause incómodo, é uma resposta benéfica.

A febre é uma resposta da imunidade inata. Explica por que razão um aumento moderado da temperatura corporal pode dificultar a multiplicação dos agentes patogénicos e estimular as defesas.

No choque séptico provocado por bactérias Gram-negativas, o lipopolissacarídeo (LPS) ativa massivamente os recetores do tipo Toll (TLR-4) dos macrófagos intravasculares e tecidulares, desencadeando uma secreção descontrolada de TNF-α, interleucina 1 (IL-1) e óxido nítrico para a circulação geral.

1. a) Analisa o paradoxo fisiológico: por que razão a vasodilatação e o aumento da permeabilidade endotelial, que se revelam altamente eficazes para erradicar uma infeção bacteriana a nível local, provocam hipóxia celular generalizada, acidose láctica e falência multiorgânica quando ocorrem de forma sistémica?
2. b) Num ensaio pré-clínico, administra-se a animais com sépsis um fármaco inibidor irreversível da sintase do óxido nítrico induzível (iNOS). Prevê fundamentadamente que efeito terá este fármaco sobre a pressão arterial média e justifica por que razão esta intervenção por si só não garante a sobrevivência dos tecidos nem a recuperação da perfusão capilar.

Explica o que são os interferões, que células os produzem e como dificultam a multiplicação dos vírus nas células vizinhas, mesmo não atuando diretamente sobre o vírus.

Analisam-se dois doentes com imunodeficiências primárias hereditárias: o doente A apresenta uma mutação nula que anula a síntese do fator C3 do complemento, enquanto o doente B apresenta uma deleção que o impede de sintetizar o fator C9 (componente do complexo de ataque à membrana ou MAC).

1. a) Prevê fundamentadamente qual dos dois doentes apresentará maior vulnerabilidade a infeções bacterianas piogénicas generalizadas, justificando a tua resposta a partir das vias e funções efetoras do complemento que ficam anuladas em cada caso.
2. b) Num ensaio de laboratório incuba-se Escherichia coli com neutrófilos humanos normais e soro proveniente do doente B. Ocorrerá a fagocitose da bactéria? Justifica a tua resposta descrevendo o mecanismo molecular envolvido.

Num laboratório investiga-se a fagocitose de Streptococcus pneumoniae por macrófagos humanos cultivados in vitro. Comparam-se duas estirpes: a estirpe selvagem S (encapsulada) e a estirpe mutante R (que não sintetiza cápsula), submetidas a três condições experimentais prévias:

1. Pré-incubação em meio de cultura estéril (sem soro).

2. Pré-incubação com soro fresco de um indivíduo saudável nunca exposto ao patógeno nem vacinado.

3. Pré-incubação com soro fresco de um indivíduo que superou a pneumonia pneumocócica recentemente.

1. a) Prevê e justifica em que condições (1, 2 ou 3) ocorrerá a fagocitose massiva da estirpe S, detalhando o papel molecular complementar das opsoninas inatas e adquiridas.
2. b) A estirpe R é fagocitada de forma apreciável mesmo na condição 1, enquanto a estirpe S não o é. Justifica a nível molecular e de superfície celular por que razão a cápsula polissacarídica impede o reconhecimento direto por parte dos recetores dos fagócitos.

Os macrófagos, além de fagocitarem, atuam como células apresentadoras de antigénios. Explica em que consiste esta função e por que razão converte os macrófagos numa ponte entre a imunidade inata e a imunidade específica.