A imunidade específica

O que é um antigénio? Dá dois exemplos de moléculas ou estruturas que possam atuar como antigénios.

Indica o que são os linfócitos, em que órgão se formam todos eles e em que órgãos maturam os linfócitos B e os linfócitos T.

Distingue imunidade humoral de imunidade celular, indicando que tipo de linfócito protagoniza cada uma.

Observa o esquema e indica qual das duas células (A ou B) é um linfócito B e qual é um linfócito T. Explica o que está a fazer cada uma e a que tipo de imunidade específica corresponde a sua atuação.

O que é um anticorpo e onde se encontram os anticorpos no organismo? Indica que tipo de célula os produz.

Distingue antigénio de anticorpo e explica o que significa o facto de a ligação entre ambos ser específica, comparando-a a uma chave e à sua fechadura.

Os anticorpos não destroem diretamente os agentes patogénicos: marcam-nos e neutralizam-nos. Explica duas formas através das quais um anticorpo ajuda a eliminar um agente patogénico (neutralização, opsonização, aglutinação ou ativação do complemento).

Descreve a estrutura básica de um anticorpo (imunoglobulina): quantas cadeias o formam, que forma tem e que parte da molécula reconhece e se liga ao antigénio.

Quando um linfócito B encontra o antigénio que reconhece, prolifera formando um clone. Explica em que consiste a seleção clonal e que dois tipos de células se geram a partir desse linfócito ativado, indicando a função de cada uma.

Os plasmócitos são autênticas fábricas de anticorpos: podem secretar milhares de moléculas por segundo. Relaciona esta função com o seu aspeto ao microscópio (retículo endoplasmático rugoso muito desenvolvido e complexo de Golgi proeminente) e raciocina por que razão têm uma vida curta, mas deixam após si células de memória.

Cada linfócito possui recetores para um único antigénio, mas o organismo consegue responder a milhões de antigénios distintos. Explica como se gera essa enorme diversidade de recetores durante a maturação dos linfócitos (rearranjo dos genes das imunoglobulinas) e por que razão não é necessário dispor de um gene completo distinto para cada anticorpo.

Um laboratório quer obter anticorpos monoclonais, ou seja, anticorpos idênticos direcionados contra um único determinante antigénico. Explica por que razão um único clone de linfócitos B produz anticorpos monoclonais e refere duas aplicações destes anticorpos na medicina (diagnóstico ou tratamento).

Os linfócitos T auxiliares (CD4) coordenam a resposta imunitária específica. Explica que funções desempenham e o que acontece no organismo quando o VIH os destrói progressivamente.

Explica o que fazem os linfócitos T citotóxicos (CD8) e por que razão são especialmente importantes contra as células infetadas por vírus e contra as células tumorais.

As moléculas MHC de classe I apresentam antigénios produzidos no interior da célula (por exemplo, de um vírus), e as de classe II apresentam antigénios que foram fagocitados. Indica que tipo de linfócito T reconhece cada classe de MHC e raciocina por que razão esta distribuição tem sentido biológico.

Numa experiência in vitro incubam-se separadamente linfócitos B maduros e linfócitos T auxiliares (CD4+) provenientes de um ratinho previamente imunizado contra uma toxina bacteriana extracelular. A ambas as culturas acelulares adiciona-se a toxina purificada na sua conformação nativa.

1. a) Após 48 horas, observa-se que os linfócitos B proliferam e secretam anticorpos específicos, enquanto os linfócitos T CD4+ permanecem completamente inativos. Justifica este resultado com base na natureza estrutural dos recetores BCR e TCR e nos requisitos de ativação de cada linhagem celular.
2. b) Repete-se o ensaio dos linfócitos T adicionando macrófagos do mesmo ratinho que fagocitaram e processaram previamente a toxina. Prevê o que acontecerá neste caso e o que sucederia se os macrófagos adicionados proviessem de uma estirpe de ratinho com alelos MHC incompatíveis. Justifica a tua resposta considerando o fenómeno de restrição pelo MHC.

O que são as células de memória imunológica? Explica por que razão, após ter determinadas doenças como o sarampo, normalmente não se volta a adoecer com a mesma doença.

Num ensaio clínico quantifica-se a concentração sérica de anticorpos (IgM e IgG) num voluntário após a injeção do antigénio X no dia 0 e de uma mistura dos antigénios X e Y no dia 28. Obtêm-se os seguintes resultados:

• Dia 7: deteta-se IgM contra X (título 1:64) e vestígios de IgG contra X.

• Dia 35 (7 dias após a 2.ª injeção): os títulos contra X são IgM (1:32) e IgG (1:2048), enquanto contra Y se deteta unicamente IgM (1:64).

1. a) Interpreta estes resultados justificando que tipo de resposta imunitária (primária ou secundária) se produziu contra cada antigénio após o dia 28 e que células são responsáveis pelo aumento drástico de IgG anti-X.
2. b) Prevê o que aconteceria aos títulos de IgG e IgM contra Y se fosse administrada uma nova dose do antigénio Y no dia 56. Justifica a tua resposta em termos de memória imunológica e explica a sua implicação no desenho dos esquemas de vacinação com doses de reforço.

No laboratório de um hospital de campanha dispõe-se de concentrados de eritrócitos e de plasma de dadores dos grupos A, B, AB e 0 (todos Rh+). Chegam dois doentes politraumatizados que necessitam de suporte urgente:

• Doente 1 (grupo AB+): necessita de uma transfusão urgente de concentrado de eritrócitos, mas o banco ficou sem eritrócitos do grupo AB+.

• Doente 2 (grupo 0+): necessita de uma transfusão urgente de plasma (não de eritrócitos).

1. a) Justifica fundamentadamente que tipo de eritrócitos (A, B ou 0) poderias transfundir em segurança ao Doente 1 e que mecanismos imunológicos provocariam um choque hemolítico se ocorresse uma incompatibilidade.
2. b) Um técnico recém-chegado propõe transfundir plasma do grupo 0 ao Doente 2 afirmando que «o grupo 0 é o dador universal e nunca dá problemas». Refuta a sua afirmação analisando o que contém o plasma de um dador do grupo 0 e deduz que tipo de plasma (A, B, AB ou 0) seria idóneo para o Doente 2 e se, neste caso concreto, a proposta do técnico é aceitável.

Um doente com leucemia mieloide aguda é submetido a um transplante alogénico de medula óssea após receber quimioterapia mieloablativa. Dois meses após o transplante apresenta exantema cutâneo difuso, diarreia grave e icterícia hepática, mas as biópsias demonstram que as células estaminais hematopoiéticas implantadas não foram destruídas.

1. a) Diagnostica a complicação imunológica que o doente sofre, distinguindo claramente se as células efetoras do dano tecidular provêm do dador ou do recetor e justificando por que razão esta patologia é característica do transplante de medula óssea e não costuma surgir em transplantes de órgãos sólidos como o rim ou o coração.
2. b) Se o doente estava corretamente vacinado contra o tétano antes do transplante e o dador nunca recebeu a referida vacina, justifica se o recetor continua protegido a longo prazo contra a toxina tetânica ou se necessita de ser novamente vacinado. Que células imunitárias justificam a tua resposta?

Um doente seropositivo para o VIH inicia tratamento com um único antirretroviral (monoterapia com um inibidor da transcriptase reversa). Durante os primeiros quatro meses, a sua carga viral plasmática desce para níveis indetetáveis. No entanto, ao sexto mês, a carga viral sofre um aumento significativo, apesar de manter uma adesão rigorosa à medicação.

1. a) Interpreta a causa biológica deste aumento virológico considerando a taxa de mutação da transcriptase reversa e justifica por que razão a terapêutica antirretroviral combinada (HAART, com pelo menos três fármacos dirigidos a alvos diferentes) previne eficazmente este fenómeno.
2. b) Um novo fármaco experimental consegue eliminar 100 % dos viriões livres no sangue e das células com infeção ativa. Contudo, se o doente interromper o tratamento, o vírus reaparece em poucas semanas. Explica a nível celular e molecular onde se «esconde» o vírus durante o tratamento e por que razão o sistema imunitário não deteta nem destrói essas células reservatório.

Durante o desenho de uma vacina contra um novo vírus patogénico comparam-se duas plataformas: uma baseada na proteína vírica da espícula purificada administrada com um adjuvante clássico (vacina de subunidades) e outra baseada em nanopartículas lipídicas que contêm ARNm que codifica essa proteína vírica.

1. a) Deduz a rota de processamento intracelular e apresentação antigénica que seguirá a proteína gerada após a injeção da vacina de ARNm numa célula dendrítica, e justifica por que razão esta plataforma induz de forma eficaz tanto linfócitos T citotóxicos (CD8+) como linfócitos T auxiliares (CD4+) e linfócitos B, ao contrário da vacina de proteína purificada.
2. b) Do ponto de vista da biossegurança, justifica por que razão a vacina de ARNm não apresenta o risco de reversão para a virulência que apresentam as vacinas tradicionais de vírus atenuados nem o risco de integração génica no ADN do hospedeiro.

Na tabela seguinte mostram-se os dados clínicos e analíticos de dois doentes de 45 anos, sem patologias prévias, ao sétimo dia desde o início dos sintomas de uma infeção vírica respiratória aguda:

• Doente A: Carga viral em exsudado nasofaríngeo: muito baixa; IL-6 no soro: 12 pg/mL (valor normal: < 7 pg/mL); Proteína C reativa: 8 mg/L (valor normal: < 5 mg/L); Saturação de O2 basal: 97 %.

• Doente B: Carga viral em exsudado nasofaríngeo: muito baixa; IL-6 no soro: 185 pg/mL (valor normal: < 7 pg/mL); Proteína C reativa: 140 mg/L (valor normal: < 5 mg/L); Saturação de O2 basal: 86 %.

1. a) Interpreta o aparente paradoxo do Doente B: como se explica que, tendo uma carga viral já muito baixa, apresente um quadro clínico de insuficiência respiratória muito mais grave do que o Doente A? Justifica o fenómeno imunológico subjacente e o conceito de «tempestade de citocinas».
2. b) Numa sessão clínica, um médico propõe administrar uma dose massiva de antivirais ao Doente B, enquanto outro sugere administrar anticorpos monoclonais bloqueadores do recetor de IL-6 juntamente com glucocorticoides (imunossupressores). Justifica qual das duas estratégias terapêuticas é a biologicamente adequada neste estádio para o Doente B e que consequência teria aplicar a opção descartada.

As células de certos tumores malignos expressam na sua superfície concentrações muito elevadas do ligando PD-L1, o qual interage de forma específica com o recetor inibidor PD-1 expresso na membrana dos linfócitos T citotóxicos (CD8+) infiltrantes do estroma tumoral.

1. a) Modela ou descreve esquematicamente a interação molecular entre a célula tumoral e o linfócito T citotóxico (considerando tanto o complexo péptido tumoral-MHC I com o TCR como o eixo PD-L1 com PD-1) e deduz por que razão este mecanismo permite ao tumor evadir a resposta imunitária adaptativa apesar de expressar neoantigénios mutacionais na sua superfície.
2. b) Em ensaios clínicos utilizam-se anticorpos monoclonais que se ligam ao recetor PD-1 e bloqueiam a sua interação com PD-L1. Prevê a resposta antitumoral esperada nos doentes após o tratamento e justifica por que razão entre 15 % e 25 % deles desenvolve efeitos adversos autoimunes como tiroidite, colite ou vitiligo.