Las mutaciones

¿Qué es una mutación? Explica la diferencia entre una mutación génica (o puntual) y una mutación cromosómica, poniendo un ejemplo de cada una.

En el esquema, la secuencia A es un fragmento de ARNm normal y las secuencias B y C han sufrido una mutación. Indica qué tipo de mutación (sustitución, inserción o deleción) ha ocurrido en cada una de ellas y razona cuál provoca un corrimiento del marco de lectura y por qué.

¿Qué es una mutación cromosómica estructural? Da dos ejemplos de alteraciones estructurales de los cromosomas (deleción, duplicación, inversión o translocación) y explica brevemente en qué consiste una de ellas.

En un gen se produce la deleción de un único nucleótido dentro de la región codificante. Explica qué le ocurre al marco de lectura a partir de ese punto, por qué pueden cambiar todos los aminoácidos posteriores y razona si será más dañina una deleción de este tipo situada al principio del gen o al final.

En el gen CFTR, la mutación más frecuente causante de fibrosis quística (ΔF508) consiste en la pérdida de tres nucleótidos: CTT. La secuencia de la hebra codificante de ADN entre los codones 506 y 509 es:

5'-... ATC ATC TTT GGT ...-3' (Ile506 - Ile507 - Phe508 - Gly509).

Tras la deleción de los tres nucleótidos centrales CTT (la última base de ATC 507 y las dos primeras de TTT 508), la secuencia resultante queda: 5'-... ATC ATT GGT ...-3'.

1. a) Sabiendo que tanto ATC como ATT codifican isoleucina, justifica por qué esta mutación no altera la pauta de lectura posterior y cuál es la única alteración que sufre la estructura primaria de la proteína CFTR.
2. b) En otro paciente se detecta la deleción de un solo nucleótido en esa misma región (la pérdida de la 'C' en el triplete 507). Razona qué consecuencias tendrá esta mutación sobre la pauta de lectura, sobre la secuencia de aminoácidos aguas abajo y sobre la probabilidad de que la proteína resulte truncada.
3. c) Existen fármacos en desarrollo ('correctores') que logran que la proteína CFTR llegue a la membrana celular si conserva su tamaño completo, aunque carezca de un aminoácido. Predice razonadamente cuál de los dos pacientes podría beneficiarse de esta terapia y por qué en el otro resultará totalmente ineficaz.

Una mutación situada en la región reguladora de un gen impide que este se transcriba, aunque su secuencia codificante sea completamente normal. Explica cómo es posible y compara el efecto de esta mutación con el de una sustitución dentro de un exón del mismo gen.

Una mutación cambia el codón GAA por GAG, y ambos codones codifican el mismo aminoácido (ácido glutámico). ¿Cómo se denomina este tipo de mutación y por qué no altera la proteína resultante?

Clasifica las siguientes mutaciones puntuales según su efecto sobre la proteína: una sustitución que no cambia el aminoácido, una sustitución que lo cambia por otro y una sustitución que convierte un codón en uno de terminación. Indica cuál de las tres suele ser más grave y por qué.

En el gen de una enzima metabólica esencial, se analizan dos mutantes independientes que presentan alteraciones en el codón número 45, cuyo triplete original en el ARNm es GGU (glicina):

• Mutante 1: presenta el codón AGU (serina).

• Mutante 2: presenta el codón UGU (cisteína).

1. a) Si el residuo 45 se encuentra en la superficie de la enzima, expuesto al medio acuoso y lejos del centro catalítico, predice razonadamente cuál de las dos sustituciones tendrá menor probabilidad de alterar la conformación activa de la proteína.
2. b) Se comprueba que, al oxidar levemente el medio, el mutante 2 forma agregados moleculares gigantes e inactivos formados por dímeros covalentes de la enzima, fenómeno ausente en el tipo silvestre y en el mutante 1. Justifica a nivel químico este comportamiento.
3. c) Si una tercera cepa mutante presenta en ese mismo codón el triplete GGA, ¿qué consecuencia fenotípica tendrá sobre la actividad enzimática? Justifica tu respuesta indicando la propiedad del código genético que explica este hecho.

Nombra dos agentes mutágenos, uno físico y uno químico, y explica de forma breve cómo dañan el ADN.

Las mutaciones pueden ser espontáneas o inducidas. Explica la diferencia entre ambas y pon un ejemplo de causa de cada tipo.

Las células poseen sistemas de reparación del ADN que corrigen muchos de los daños que escapan a la ADN polimerasa. Explica qué ocurre cuando un daño no se repara y razona por qué las personas con xeroderma pigmentoso, que tienen defectuoso el sistema que repara los dímeros de timina causados por la luz ultravioleta, presentan un riesgo tan alto de cáncer de piel.

Explica la diferencia, en cuanto a sus consecuencias y a su transmisión a la descendencia, entre una mutación que se produce en una célula somática y otra que se produce en una célula germinal.

El síndrome de Down se debe a la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (trisomía 21). Explica qué tipo de mutación es, cómo puede originarse por una no disyunción durante la meiosis y razona por qué las mutaciones de este tipo afectan a muchos caracteres simultáneamente.

Se dice que las mutaciones son la fuente primaria de variabilidad genética. Explica qué relación existe entre las mutaciones, la evolución de las especies y la biodiversidad.

Para estudiar el origen de la resistencia a antibióticos, se diseñó un experimento inspirado en el de fluctuación de Luria y Delbrück: se inocularon 20 tubos independientes con un número idéntico y muy bajo de bacterias sensibles a la ampicilina, permitiendo su crecimiento hasta saturación. Simultáneamente, se cultivó un matraz grande con un volumen equivalente al de los 20 tubos juntos. A continuación, se sembraron alícuotas iguales en placas con ampicilina:

• Las muestras procedentes del matraz grande produjeron un número de colonias resistentes muy similar entre sí (media de 24 colonias, con varianza muy baja).

• Las muestras de los 20 tubos independientes mostraron una enorme fluctuación: la mayoría de los tubos dieron 0 o 1 colonia resistente, mientras que unos pocos dieron más de 300 colonias.

1. a) Interpreta estos resultados: ¿demuestran que la resistencia es inducida por el contacto con el antibiótico o que se debe a mutaciones espontáneas preexistentes? Justifica tu respuesta explicando la causa de la gran varianza entre los tubos independientes.
2. b) Predice qué resultado se habría observado en las placas de los 20 tubos si la presencia del antibiótico fuera el estímulo directo que provoca la mutación en una pequeña fracción constante de bacterias.

¿Son todas las mutaciones perjudiciales? Razona tu respuesta y pon un ejemplo de mutación que haya resultado beneficiosa para una especie.

Explica qué es la tasa de mutación y razona por qué los seres vivos mantienen tasas de mutación bajas pero no nulas, relacionándolo con el equilibrio entre estabilidad genética y variabilidad.

Los retrovirus, como el VIH, copian su genoma mediante la transcriptasa inversa, una enzima sin actividad correctora. Razona por qué estos virus presentan tasas de mutación muy altas y explica qué consecuencias tiene este hecho para el tratamiento de las infecciones que causan y para el desarrollo de vacunas.

En un ensayo de evolución experimental en laboratorio, se someten dos poblaciones bacterianas (cepa estándar con tasa de mutación normal y cepa mutadora con una tasa de mutación 150 veces superior por defecto en la reparación del ADN) a dosis letales crecientes de un nuevo fármaco tóxico.

1. a) Durante los primeros ciclos de exposición, la cepa mutadora genera clones viables resistentes con una rapidez significativamente mayor que la cepa estándar. Interpreta este resultado en términos de variabilidad genética y selección natural.
2. b) Tras mil generaciones en un medio óptimo y constante, sin presencia de ningún tóxico, la cepa mutadora experimenta un marcado descenso en su eficacia biológica (fitness) y un declive poblacional frente a la cepa estándar. Justifica este declive basándote en la naturaleza de la mayoría de las mutaciones y el concepto de carga mutacional.
3. c) A partir de los resultados anteriores, formula una hipótesis que explique por qué la selección natural ha favorecido tasas de mutación muy reducidas, pero no estrictamente iguales a cero, en los seres vivos.

En una región donde la malaria es endémica, la frecuencia del alelo mutante $Hb^S$ (responsable de la anemia falciforme en homocigosis) se mantiene estable en torno a 0.12 debido a la ventaja selectiva que confiere a los heterocigotos frente a la infección por Plasmodium.

1. a) Tras una campaña sanitaria intensiva, se logra erradicar por completo la malaria en dicha región. Predice razonadamente cómo evolucionará la frecuencia del alelo $Hb^S$ a lo largo de las siguientes generaciones.
2. b) Justifica por qué el alelo $Hb^S$ no desaparecerá de forma inmediata de la población a pesar de ser letal o gravemente perjudicial en homocigosis.
3. c) Una persona afirma: «Al haber desaparecido la malaria, la mutación $Hb^S$ ha dejado de existir en la población». Rebate esta afirmación distinguiendo con claridad entre el origen de una mutación y su valor adaptativo en función del ambiente.

Reto del tema. Como asesor genético, debes analizar el impacto molecular de una mutación real en el gen humano $HBB$ (responsable de la anemia falciforme) y proponer una solución biotecnológica.

1. Obtención de datos: Accede a la base de datos pública NCBI ClinVar o Ensembl, localiza el gen $HBB$ y extrae el triplete original del codón 6 frente a la variante patogénica de la hemoglobina S (c.20A>T, p.Glu7Val en ClinVar; Glu6Val en la numeración clásica).

2. Flujo de la información genética: Elabora una tabla comparativa donde representes la replicación del fragmento de ADN (cadena molde y complementaria), su transcripción a ARNm y la traducción al péptido resultante. Clasifica la mutación a nivel molecular y predice cómo este cambio de aminoácido afecta la conformación tridimensional de la hemoglobina.

3. Regulación e informe terapéutico: Redacta un informe razonado (1.0-1.5 páginas) explicando por qué durante la etapa fetal la patología no se manifiesta (silenciamiento y regulación génica de $HBB$ frente a globinas fetales). Plantea una hipótesis fundamentada sobre cómo reactivar la expresión de la globina fetal mediante edición génica para tratar la enfermedad.

Se evaluará:

• Rigor y exactitud al deducir los procesos de replicación, transcripción y traducción a partir de datos reales de NCBI.

• Adecuada clasificación de la mutación y su correlación con la estructura proteica.

• Integración crítica de los mecanismos de regulación de la expresión génica en la propuesta terapéutica.