Las mutaciones

¿Qué es una mutación? Explicá la diferencia entre una mutación génica (o puntual) y una mutación cromosómica, poniendo un ejemplo de cada una.

En el esquema, la secuencia A es un fragmento de ARNm normal y las secuencias B y C han sufrido una mutación. Indicá qué tipo de mutación (sustitución, inserción o deleción) ocurrió en cada una de ellas y razoná cuál provoca un corrimiento del marco de lectura y por qué.

¿Qué es una mutación cromosómica estructural? Poné dos ejemplos de alteraciones estructurales de los cromosomas (deleción, duplicación, inversión o translocación) y explicá brevemente en qué consiste una de ellas.

Clasificá las siguientes mutaciones puntuales según su efecto sobre la proteína: una sustitución que no cambia el aminoácido, una sustitución que lo cambia por otro y una sustitución que convierte un codón en uno de terminación. Indicá cuál de las tres suele ser más grave y por qué.

Una mutación cambia el codón GAA por GAG, y ambos codones codifican el mismo aminoácido (ácido glutámico). ¿Cómo se denomina este tipo de mutación y por qué no altera la proteína resultante?

En un gen se produce la deleción de un único nucleótido dentro de la región codificante. Explicá qué le ocurre al marco de lectura a partir de ese punto, por qué pueden cambiar todos los aminoácidos posteriores y razoná si será más dañina una deleción de este tipo situada al principio del gen o al final.

En el gen CFTR, la mutación más frecuente causante de fibrosis quística (ΔF508) consiste en la pérdida de tres nucleótidos: CTT. La secuencia de la hebra codificante de ADN entre los codones 506 y 509 es:

5'-... ATC ATC TTT GGT ...-3' (Ile506 - Ile507 - Phe508 - Gly509).

Tras la deleción de los tres nucleótidos centrales CTT (la última base de ATC 507 y las dos primeras de TTT 508), la secuencia resultante queda: 5'-... ATC ATT GGT ...-3'.

1. a) Sabiendo que tanto ATC como ATT codifican isoleucina, justificá por qué esta mutación no altera la pauta de lectura posterior y cuál es la única alteración que sufre la estructura primaria de la proteína CFTR.
2. b) En otro paciente se detecta la deleción de un solo nucleótido en esa misma región (la pérdida de la 'C' en el triplete 507). Razoná qué consecuencias tendrá esta mutación sobre la pauta de lectura, sobre la secuencia de aminoácidos aguas abajo y sobre la probabilidad de que la proteína resulte truncada.
3. c) Existen fármacos en desarrollo ('correctores') que logran que la proteína CFTR llegue a la membrana celular si conserva su tamaño completo, aunque carezca de un aminoácido. Predecí razonadamente cuál de los dos pacientes podría beneficiarse de esta terapia y por qué en el otro resultará totalmente ineficaz.

En el gen de una enzima metabólica esencial, se analizan dos mutantes independientes que presentan alteraciones en el codón número 45, cuyo triplete original en el ARNm es GGU (glicina):

• Mutante 1: presenta el codón AGU (serina).

• Mutante 2: presenta el codón UGU (cisteína).

1. a) Si el residuo 45 se encuentra en la superficie de la enzima, expuesto al medio acuoso y lejos del centro catalítico, predecí razonadamente cuál de las dos sustituciones tendrá menor probabilidad de alterar la conformación activa de la proteína.
2. b) Se comprueba que, al oxidar levemente el medio, el mutante 2 forma agregados moleculares gigantes e inactivos formados por dímeros covalentes de la enzima, fenómeno ausente en el tipo silvestre y en el mutante 1. Justificá a nivel químico este comportamiento.
3. c) Si una tercera cepa mutante presenta en ese mismo codón el triplete GGA, ¿qué consecuencia fenotípica tendrá sobre la actividad enzimática? Justificá tu respuesta indicando la propiedad del código genético que explica este hecho.

Una mutación situada en la región reguladora de un gen impide que este se transcriba, aunque su secuencia codificante sea completamente normal. Explicá cómo es posible y compará el efecto de esta mutación con el de una sustitución dentro de un exón del mismo gen.

El análisis genómico de un recién nacido completamente sano revela que porta aproximadamente 70 mutaciones puntuales de novo ausentes en el genoma de sus progenitores. Sus familiares temen que estas mutaciones provoquen el desarrollo de enfermedades graves en el futuro.

1. a) Empleando la organización del genoma humano y las características del código genético, justificá por qué la inmensa mayoría de estas 70 mutaciones puntuales carece de efecto fenotípico apreciable.
2. b) Suponé que una de esas mutaciones puntuales se localiza en el dinucleótido conservado que marca el sitio de corte y empalme (splicing) del primer intrón de un gen esencial. Predecí y justificá las consecuencias moleculares sobre el ARNm maduro y sobre la proteína traducida.
3. c) ¿Puede una mutación puntual situada en una región intergénica no codificante alterar la cantidad de proteína sintetizada por un gen contiguo? Justificá tu respuesta proponiendo un mecanismo molecular concreto.

Nombrá dos agentes mutágenos, uno físico y uno químico, y explicá de forma breve cómo dañan el ADN.

Las mutaciones pueden ser espontáneas o inducidas. Explicá la diferencia entre ambas y poné un ejemplo de causa de cada tipo.

Explicá qué es la tasa de mutación y razoná por qué los seres vivos mantienen tasas de mutación bajas pero no nulas, relacionándolo con el equilibrio entre estabilidad genética y variabilidad.

Las células poseen sistemas de reparación del ADN que corrigen muchos de los daños que escapan a la ADN polimerasa. Explicá qué ocurre cuando un daño no se repara y razoná por qué las personas con xeroderma pigmentoso, que tienen defectuoso el sistema que repara los dímeros de timina causados por la luz ultravioleta, presentan un riesgo tan alto de cáncer de piel.

Los retrovirus, como el VIH, copian su genoma mediante la transcriptasa inversa, una enzima sin actividad correctora. Razoná por qué estos virus presentan tasas de mutación muy altas y explicá qué consecuencias tiene este hecho para el tratamiento de las infecciones que causan y para el desarrollo de vacunas.

Explicá la diferencia, en cuanto a sus consecuencias y a su transmisión a la descendencia, entre una mutación que se produce en una célula somática y otra que se produce en una célula germinal.

El síndrome de Down se debe a la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (trisomía 21). Explicá qué tipo de mutación es, cómo puede originarse por una no disyunción durante la meiosis y razoná por qué las mutaciones de este tipo afectan a muchos caracteres simultáneamente.

¿Son todas las mutaciones perjudiciales? Razoná tu respuesta y poné un ejemplo de mutación que haya resultado beneficiosa para una especie.

Se dice que las mutaciones son la fuente primaria de variabilidad genética. Explicá qué relación existe entre las mutaciones, la evolución de las especies y la biodiversidad.

En una región donde la malaria es endémica, la frecuencia del alelo mutante $Hb^S$ (responsable de la anemia falciforme en homocigosis) se mantiene estable en torno a 0,12 debido a la ventaja selectiva que confiere a los heterocigotos frente a la infección por Plasmodium.

1. a) Tras una campaña sanitaria intensiva, se logra erradicar por completo la malaria en dicha región. Predecí razonadamente cómo evolucionará la frecuencia del alelo $Hb^S$ a lo largo de las siguientes generaciones.
2. b) Justificá por qué el alelo $Hb^S$ no desaparecerá de forma inmediata de la población a pesar de ser letal o gravemente perjudicial en homocigosis.
3. c) Una persona afirma: «Al haber desaparecido la malaria, la mutación $Hb^S$ ha dejado de existir en la población». Rebatí esta afirmación distinguiendo con claridad entre el origen de una mutación y su valor adaptativo en función del ambiente.

Durante la replicación del ADN de una bacteria, la ADN polimerasa incorpora por error un desoxirribonucleótido de guanina (G) frente a una timina (T) del molde, originando un apareamiento erróneo G-T en una de las hebras recién sintetizadas que no es detectado por la actividad correctora inmediata.

1. a) Deducí qué porcentaje de las moléculas de ADN bicatenario descendientes portará una mutación permanente y fijada en ambas hebras tras dos rondas sucesivas de replicación a partir de esa molécula inicial.
2. b) Justificá cómo se distribuyen los pares de bases resultantes en cada una de las cuatro moléculas de ADN finales, asumiendo que el par de partida era A-T y no actúa ningún sistema de reparación posterior.
3. c) El sistema de reparación de apareamientos incorrectos (mismatch repair) solo es eficaz si actúa antes de que la hebra recién sintetizada sea metilada. Justificá qué consecuencia tendría para la estabilidad del genoma que este sistema reparase la hebra molde metilada en lugar de la hebra hija recién formada.

Reto del tema. Como asesor genético, tenés que analizar el impacto molecular de una mutación real en el gen humano $HBB$ (responsable de la anemia falciforme) y proponer una solución biotecnológica.

1. Obtención de datos: Accedé a la base de datos pública NCBI ClinVar o Ensembl, localizá el gen $HBB$ y extraé el triplete original del codón 6 frente a la variante patogénica de la hemoglobina S (c.20A>T, p.Glu7Val en ClinVar; Glu6Val en la numeración clásica).

2. Flujo de la información genética: Elaborá una tabla comparativa donde representes la replicación del fragmento de ADN (cadena molde y complementaria), su transcripción a ARNm y la traducción al péptido resultante. Clasificá la mutación a nivel molecular y predecí cómo este cambio de aminoácido afecta a la conformación tridimensional de la hemoglobina.

3. Regulación e informe terapéutico: Redactá un informe razonado (1,0-1,5 páginas) explicando por qué durante la etapa fetal la patología no se manifiesta (silenciamiento y regulación génica de $HBB$ frente a globinas fetales). Planteá una hipótesis fundamentada sobre cómo reactivar la expresión de la globina fetal mediante edición génica para tratar la enfermedad.

Se valorará:

• Rigor y exactitud al deducir los procesos de replicación, transcripción y traducción a partir de datos reales de NCBI.

• Adecuada clasificación de la mutación y su correlación con la estructura proteica.

• Integración crítica de los mecanismos de regulación de la expresión génica en la propuesta terapéutica.