Maladies génétiques et conseil génétique

Allèles, génotypes et phénotypes

Une mutation de l'ADN crée un nouvel allèle d'un gène. Pour un gène autosomique (porté par un chromosome non sexuel), chaque personne possède deux allèles : un hérité de sa mère, un de son père.

Quand l'allèle muté est récessif, il ne s'exprime dans le phénotype que si les deux allèles sont mutés. On note $M$ l'allèle dominant (normal) et $m$ l'allèle récessif (muté). Le phénotype s'écrit entre crochets, le génotype avec $//$.

Lire un arbre généalogique

Dans un arbre généalogique, les carrés représentent les hommes, les ronds les femmes ; les symboles pleins sont les personnes malades. Les générations sont notées I, II, III et les individus numérotés.

Méthode : montrer qu'un allèle est récessif. Si deux parents sains ont un enfant malade, alors l'allèle responsable est récessif. En effet, si l'allèle muté était dominant, l'enfant malade l'aurait reçu d'un de ses parents, qui serait alors malade lui aussi.

Calculer un risque avec l'échiquier de croisement

Chaque parent produit des gamètes qui contiennent un seul des deux allèles, avec la même probabilité. L'échiquier de croisement (ou échiquier de Punnett) croise tous les gamètes possibles.

Pour deux parents $M//m$ :

Chaque case a une probabilité de $\dfrac{1}{4}$. On obtient :

• $P(M//M) = \dfrac{1}{4}$ ;

• $P(M//m) = \dfrac{1}{2}$ ;

• $P(m//m) = \dfrac{1}{4}$ : le risque d'enfant malade.

Cas d'un individu sain dont le génotype est incertain. Louise est saine, ses parents sont $M//m$. On sait qu'elle n'est pas $m//m$ : on se restreint donc aux 3 cas sains de l'échiquier, dont 2 sont hétérozygotes.

La mucoviscidose : diversité des allèles et conseil génétique

La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive due à des mutations du gène CFTR, porté par le chromosome 7. Ce gène code une protéine qui contrôle le passage des ions chlorure à travers la membrane des cellules. Quand elle est déficiente, le mucus devient épais et obstrue les bronches et le pancréas.

Manifestations et traitements. Les troubles respiratoires (toux, infections) sont traités par kinésithérapie et antibiotiques. Les troubles digestifs sont compensés par des enzymes pancréatiques et une alimentation adaptée. Ces traitements agissent sur les symptômes : ils ne remplacent pas l'allèle muté. La thérapie génique, elle, vise à remplacer l'allèle muté par un allèle normal. En France, un dépistage néonatal systématique est proposé à la naissance.

Une grande diversité d'allèles. Plus de 2 000 variants du gène CFTR ont été répertoriés. Le plus fréquent est la délétion F508del (perte d'un acide aminé). Un patient peut porter deux allèles mutés différents : on parle d'hétérozygote composite. Il est malade, car aucun de ses deux allèles ne permet une protéine fonctionnelle. Selon la mutation, la protéine est plus ou moins altérée : cela explique des gravités variables entre patients.

Le conseil génétique. Lors d'une consultation, le généticien établit l'arbre généalogique, fait une analyse moléculaire si nécessaire, calcule le risque de transmission et informe le couple sur les options (diagnostic prénatal, diagnostic préimplantatoire).

Aller plus loin : fréquences, liaison à l'X et diagnostic préimplantatoire

Fréquence des porteurs. Si la fréquence de l'allèle $m$ est $q$ et celle de $M$ est $p = 1 - q$, et si la population est à l'équilibre de Hardy-Weinberg, les fréquences des génotypes sont $p^2$, $2pq$ et $q^2$. Pour une maladie touchant 1 personne sur 2 500, $q^2 = \dfrac{1}{2\,500}$ donc $q = \dfrac{1}{50} = 0{,}02$, et $2pq = 2 \times 0{,}98 \times 0{,}02 \approx 0{,}039$ : environ 1 personne sur 25 est porteuse saine. Cela donne environ 392 porteurs pour 10 000 personnes (soit près de 400). Un couple sans antécédent a un risque de $\dfrac{1}{25} \times \dfrac{1}{25} \times \dfrac{1}{4} = \dfrac{1}{2\,500}$, comme dans la population générale.

Maladie récessive liée à l'X. Les garçons ($XY$) n'ont qu'un seul exemplaire du gène : il suffit d'un allèle muté pour être atteint. Des signes qui orientent vers une transmission liée à l'X : uniquement des garçons atteints, aucune transmission de père à fils, des cas dans la famille maternelle. Un fils d'une femme conductrice a $\dfrac{1}{2}$ de risque d'être atteint (contre $\dfrac{1}{4}$ pour un enfant de n'importe quel sexe dans le cas autosomique).

Diagnostic préimplantatoire (DPI). Pour un couple de porteurs sains, chaque embryon a $\dfrac{1}{4}$ de risque d'être malade, donc $\dfrac{3}{4}$ de ne pas l'être. Pour 5 embryons : $P(\text{aucun malade}) = \left(\dfrac{3}{4}\right)^5 \approx 0{,}237$. Le DPI soulève des questions éthiques (tri des embryons, accès, coût) et scientifiques (fiabilité de l'analyse, nombre limité d'embryons).

Pour revenir à la question du début : deux parents sains peuvent avoir un enfant malade s'ils sont tous deux hétérozygotes porteurs sains, avec un risque de $\dfrac{1}{4}$ à chaque grossesse.

L'essentiel

• Une maladie autosomique récessive ne s'exprime que chez les homozygotes $m//m$ ; les hétérozygotes $M//m$ sont des porteurs sains.

• Deux parents sains ayant un enfant malade prouvent que l'allèle est récessif et que les parents sont $M//m$.

• Deux parents $M//m$ : $\dfrac{1}{4}$ malade, $\dfrac{1}{2}$ porteur sain, $\dfrac{1}{4}$ sain non porteur à chaque grossesse.

• Un individu sain dont les parents sont $M//m$ est hétérozygote avec une probabilité de $\dfrac{2}{3}$.

• Pour un risque composé, on multiplie les probabilités des étapes indépendantes.

• La mucoviscidose (gène CFTR) compte plus de 2 000 allèles : la diversité allélique explique des gravités variables.