Altérations du génome et cancérisation
Lucas a 17 ans et son grand-père fume depuis cinquante ans. Il se demande : « Pourquoi certains fumeurs ont-ils un cancer et d'autres non ? Et pourquoi la même maladie touche-t-elle aussi des gens qui n'ont jamais fumé ? » Dans cette page, tu vas voir qu'un cancer est une affaire de mutations qui s'accumulent et de probabilités, et non de fatalité.
Du premier changement à la tumeur : la cancérisation
Une cellule normale se divise quand l'organisme en a besoin et s'arrête quand il faut. Une cellule cancéreuse a perdu ce contrôle : elle se multiplie sans limite et forme un clone de cellules anormales, la tumeur.
L'origine est une mutation somatique : une modification de l'ADN dans une cellule du corps (pas dans un gamète). Elle est transmise à toutes les cellules filles du clone, mais pas aux enfants de la personne.
Un seul changement ne suffit presque jamais : il faut plusieurs altérations dans la même lignée. C'est pour cela que le risque augmente avec l'âge.
Citer trois facteurs favorisant l'apparition d'un cancer et préciser, pour chacun, s'il s'agit d'un facteur mutagène, viral ou génétique.
Citer trois facteurs favorisant l'apparition d'un cancer et préciser, pour chacun, s'il s'agit d'un facteur mutagène, viral ou génétique.
Une protéine p53 normale bloque le cycle cellulaire en cas de lésion de l'ADN. Une lignée cellulaire porte une mutation inactivant p53. Elle est exposée à des UV. a)…
Une protéine p53 normale bloque le cycle cellulaire en cas de lésion de l'ADN. Une lignée cellulaire porte une mutation inactivant p53. Elle est exposée à des UV.
- a) Prévoir et justifier le comportement de cette lignée par rapport à une lignée normale (arrêt du cycle, réparation, apoptose).
- b) Expliquer pourquoi cette lignée accumule plus de mutations après irradiation.
- c) Expliquer pourquoi un cancer résulte de plusieurs altérations et non d'une seule.
Les facteurs de risque
Trois grandes familles de facteurs augmentent la probabilité d'avoir des mutations dans les gènes clés.
| Famille | Exemples | Effet |
|---|---|---|
| Agents mutagènes | rayons UV, tabac, rayonnements ionisants, amiante | augmentent le taux de mutation de l'ADN |
| Virus oncogènes | papillomavirus (HPV), virus de l'hépatite B (VHB) | une infection chronique favorise la cancérisation (col de l'utérus pour le HPV, foie pour le VHB) |
| Susceptibilité génétique | allèle muté de BRCA1 | un allèle déjà muté dans toutes les cellules : il en reste moins à acquérir |
Un agent mutagène n'est pas obligé de provoquer une mutation à chaque fois : il en augmente la fréquence. Les UV, par exemple, abîment l'ADN des cellules de la peau. Si la réparation est fautive, la mutation reste et se transmet au clone.
La prévention consiste à réduire l'exposition (ne pas fumer, se protéger du soleil : crème, vêtements, éviter les heures les plus fortes, pas de cabine UV), à se faire dépister, et à se faire vacciner contre le HPV et le VHB, qui sont inscrits au calendrier vaccinal.
Expliquer pourquoi les rayons ultraviolets augmentent le risque de cancer de la peau. Indiquer deux gestes de prévention.
Expliquer pourquoi les rayons ultraviolets augmentent le risque de cancer de la peau. Indiquer deux gestes de prévention.
Le papillomavirus humain (HPV) et le virus de l'hépatite B (VHB) sont associés à des cancers. a) Nommer le cancer principalement lié au HPV et celui lié au VHB. b)…
Le papillomavirus humain (HPV) et le virus de l'hépatite B (VHB) sont associés à des cancers.
- a) Nommer le cancer principalement lié au HPV et celui lié au VHB.
- b) Indiquer une mesure de prévention pour chacun.
Quantifier le risque
Les mutations s'accumulent avec le temps. Si un agent augmente le taux de mutation, on cumule plus de mutations dans la même durée.
Pour comparer deux groupes, on utilise le risque relatif :
$$RR = \dfrac{\text{fréquence de la maladie chez les exposés}}{\text{fréquence de la maladie chez les non-exposés}}$$Si $RR > 1$, l'exposition augmente le risque. Si on a plusieurs niveaux d'exposition, une fréquence qui augmente avec la dose révèle une relation dose-effet, argument en faveur d'un lien causal.
Pour le gène suppresseur de tumeur, il faut inactiver les deux allèles. Si un allèle sain mute avec la probabilité $p$, et si les mutations sont indépendantes, la probabilité d'inactiver les deux est $p \times p = p^2$. Chez une personne prédisposée, un allèle est déjà muté : il suffit de muter le second, de probabilité $p$. Par exemple, avec $p = 10^{-4}$, on a $p^2 = 10^{-8}$ contre $p = 10^{-4}$ : le risque est multiplié par $\dfrac{10^{-4}}{10^{-8}} = 10\,000$.
Dans une cohorte, le taux de mutation observé dans des cellules de poumon de non-fumeurs est de 15 mutations par cellule et par an. Chez des fumeurs, il est de 60…
Dans une cohorte, le taux de mutation observé dans des cellules de poumon de non-fumeurs est de 15 mutations par cellule et par an. Chez des fumeurs, il est de 60 mutations par cellule et par an.
- a) Calculer le rapport entre les deux taux.
- b) Calculer le nombre de mutations supplémentaires accumulées en 20 ans de tabagisme.
- c) Expliquer pourquoi cette accumulation augmente la probabilité de cancer.
Une cellule épithéliale possède un gène suppresseur de tumeur dont les deux allèles doivent être inactivés pour perdre sa fonction. Chez une personne, un allèle est déjà…
Une cellule épithéliale possède un gène suppresseur de tumeur dont les deux allèles doivent être inactivés pour perdre sa fonction. Chez une personne, un allèle est déjà muté dans toutes les cellules (prédisposition héréditaire, par exemple BRCA1). La probabilité qu'un allèle sain mute dans une cellule donnée est $p = 10^{-6}$.
- a) Calculer la probabilité d'inactivation des deux allèles dans une cellule d'une personne non prédisposée (mutations indépendantes).
- b) Calculer cette probabilité chez la personne prédisposée.
- c) En déduire le rapport entre les deux risques et conclure sur la notion de susceptibilité génétique.
Le tableau donne la fréquence de cancers du poumon pour 100 000 personnes par an dans une région : non-fumeurs 10 ; fumeurs de moins de 10 cigarettes par jour 80 ;…
Le tableau donne la fréquence de cancers du poumon pour 100 000 personnes par an dans une région : non-fumeurs 10 ; fumeurs de moins de 10 cigarettes par jour 80 ; fumeurs de plus de 20 cigarettes par jour 250.
- a) Calculer le risque relatif des gros fumeurs par rapport aux non-fumeurs.
- b) Esquisser (allure de la courbe) ou décrire la relation dose-effet.
- c) Un fumeur peut-il être sûr de ne pas avoir de cancer ? Justifier avec le vocabulaire des probabilités.
Un cancer colorectal apparaît en moyenne après l'accumulation de 5 mutations dans des gènes clés. On suppose que chaque cellule d'un tissu subit en moyenne $\mu$…
Un cancer colorectal apparaît en moyenne après l'accumulation de 5 mutations dans des gènes clés. On suppose que chaque cellule d'un tissu subit en moyenne $\mu$ mutations de ces gènes par an, avec $\mu = 0{,}1$ pour un tissu normal. Un agent mutagène multiplie $\mu$ par 4.
- a) Calculer le temps moyen pour accumuler 5 mutations dans chaque cas.
- b) Interpréter le résultat en termes d'âge d'apparition d'un cancer.
- c) Indiquer les limites de ce modèle simplifié (rôle de la réparation de l'ADN, de la prolifération cellulaire, du système immunitaire).
Épidémiologie : cohortes et témoins
Comment prouver qu'un facteur augmente le risque ? On ne peut pas exposer des gens volontairement : on observe.
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Une cohorte suit un groupe de personnes dans le temps et compare les exposés et les non-exposés.
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Une étude cas-témoins compare des malades (cas) à des personnes non malades (témoins) semblables, et cherche si l'exposition était plus fréquente chez les malades.
On range les résultats dans un tableau de contingence :
| Malades | Témoins | |
|---|---|---|
| Exposés | $a$ | $b$ |
| Non exposés | $c$ | $d$ |
L'odds ratio est $OR = \dfrac{a \times d}{b \times c}$. Si $OR > 1$, l'exposition est plus fréquente chez les malades.
La vaccination (prévention de l'infection) et le dépistage (détection précoce de lésions) sont complémentaires : le vaccin ne protège pas contre tous les types de virus, et le dépistage permet de traiter tôt ce qui n'a pas été évité.
Une étude épidémiologique compare 500 patients atteints d'un cancer du col de l'utérus à 500 témoins appariés. L'infection par un HPV à haut risque est détectée chez 450…
Une étude épidémiologique compare 500 patients atteints d'un cancer du col de l'utérus à 500 témoins appariés. L'infection par un HPV à haut risque est détectée chez 450 patientes et chez 50 témoins.
- a) Construire le tableau de contingence.
- b) Calculer l'odds ratio.
- c) Discuter ce que l'on peut conclure sur le lien de causalité et expliquer pourquoi la vaccination et le dépistage sont complémentaires.
Vers le début : le grand-père de Lucas a un risque plus élevé parce que le tabac multiplie les mutations dans ses cellules de poumon. Mais il s'agit de probabilités : certains fumeurs échappent au cancer, et des non-fumeurs en ont un par d'autres facteurs.
L'essentiel
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Un cancer résulte de l'accumulation de plusieurs mutations somatiques dans une lignée cellulaire qui prolifère sans contrôle.
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Les facteurs de risque sont des agents mutagènes (UV, tabac), des virus (HPV, VHB) et la susceptibilité génétique (allèle muté comme BRCA1).
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Un facteur de risque augmente une probabilité ; il ne rend pas le cancer certain.
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Risque relatif : $RR = \dfrac{\text{fréquence chez les exposés}}{\text{fréquence chez les non-exposés}}$ ; odds ratio : $OR = \dfrac{a \times d}{b \times c}$.
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La prévention (éviter les mutagènes, vaccination, dépistage) réduit le risque.