Las mutaciones

¿Qué es una mutación? Explica la diferencia entre una mutación génica (o puntual) y una mutación cromosómica, poniendo un ejemplo de cada una.

En el esquema, la secuencia A es un fragmento de ARNm normal y las secuencias B y C han sufrido una mutación. Indica qué tipo de mutación (sustitución, inserción o deleción) ha ocurrido en cada una de ellas y razona cuál provoca un corrimiento del marco de lectura y por qué.

Clasifica las siguientes mutaciones puntuales según su efecto sobre la proteína: una sustitución que no cambia el aminoácido, una sustitución que lo cambia por otro y una sustitución que convierte un codón en uno de terminación. Indica cuál de las tres suele ser más grave y por qué.

¿Qué es una mutación cromosómica estructural? Pon dos ejemplos de alteraciones estructurales de los cromosomas (deleción, duplicación, inversión o translocación) y explica brevemente en qué consiste una de ellas.

Una mutación situada en la región reguladora de un gen impide que este se transcriba, aunque su secuencia codificante sea completamente normal. Explica cómo es posible y compara el efecto de esta mutación con el de una sustitución dentro de un exón del mismo gen.

En el gen de una enzima metabólica esencial, se analizan dos mutantes independientes que presentan alteraciones en el codón número 45, cuyo triplete original en el ARNm es GGU (glicina):

• Mutante 1: presenta el codón AGU (serina).

• Mutante 2: presenta el codón UGU (cisteína).

1. a) Si el residuo 45 se encuentra en la superficie de la enzima, expuesto al medio acuoso y lejos del centro catalítico, predice razonadamente cuál de las dos sustituciones tendrá menor probabilidad de alterar la conformación activa de la proteína.
2. b) Se comprueba que, al oxidar levemente el medio, el mutante 2 forma agregados moleculares gigantes e inactivos formados por dímeros covalentes de la enzima, fenómeno ausente en el tipo silvestre y en el mutante 1. Justifica a nivel químico este comportamiento.
3. c) Si una tercera cepa mutante presenta en ese mismo codón el triplete GGA, ¿qué consecuencia fenotípica tendrá sobre la actividad enzimática? Justifica tu respuesta indicando la propiedad del código genético que explica este hecho.

Una mutación cambia el codón GAA por GAG, y ambos codones codifican el mismo aminoácido (ácido glutámico). ¿Cómo se denomina este tipo de mutación y por qué no altera la proteína resultante?

En un gen se produce la deleción de un único nucleótido dentro de la región codificante. Explica qué le ocurre al marco de lectura a partir de ese punto, por qué pueden cambiar todos los aminoácidos posteriores y razona si será más dañina una deleción de este tipo situada al principio del gen o al final.

En el gen CFTR, la mutación más frecuente causante de fibrosis quística (ΔF508) consiste en la pérdida de tres nucleótidos: CTT. La secuencia de la hebra codificante de ADN entre los codones 506 y 509 es:

5'-... ATC ATC TTT GGT ...-3' (Ile506 - Ile507 - Phe508 - Gly509).

Tras la deleción de los tres nucleótidos centrales CTT (la última base de ATC 507 y las dos primeras de TTT 508), la secuencia resultante queda: 5'-... ATC ATT GGT ...-3'.

1. a) Sabiendo que tanto ATC como ATT codifican isoleucina, justifica por qué esta mutación no altera la pauta de lectura posterior y cuál es la única alteración que sufre la estructura primaria de la proteína CFTR.
2. b) En otro paciente se detecta la deleción de un solo nucleótido en esa misma región (la pérdida de la 'C' en el triplete 507). Razona qué consecuencias tendrá esta mutación sobre la pauta de lectura, sobre la secuencia de aminoácidos aguas abajo y sobre la probabilidad de que la proteína resulte truncada.
3. c) Existen fármacos en desarrollo ('correctores') que logran que la proteína CFTR llegue a la membrana celular si conserva su tamaño completo, aunque carezca de un aminoácido. Predice razonadamente cuál de los dos pacientes podría beneficiarse de esta terapia y por qué en el otro resultará totalmente ineficaz.

Nombra dos agentes mutágenos, uno físico y uno químico, y explica de forma breve cómo dañan el ADN.

Las mutaciones pueden ser espontáneas o inducidas. Explica la diferencia entre ambas y pon un ejemplo de causa de cada tipo.

Las células poseen sistemas de reparación del ADN que corrigen muchos de los daños que escapan a la ADN polimerasa. Explica qué ocurre cuando un daño no se repara y razona por qué las personas con xeroderma pigmentoso, que tienen defectuoso el sistema que repara los dímeros de timina causados por la luz ultravioleta, presentan un riesgo tan alto de cáncer de piel.

Durante la replicación del ADN de una bacteria, la ADN polimerasa incorpora por error un desoxirribonucleótido de guanina (G) frente a una timina (T) del molde, originando un apareamiento erróneo G-T en una de las hebras recién sintetizadas que no es detectado por la actividad correctora inmediata.

1. a) Deduce qué porcentaje de las moléculas de ADN bicatenario descendientes portará una mutación permanente y fijada en ambas hebras tras dos rondas sucesivas de replicación a partir de esa molécula inicial.
2. b) Justifica cómo se distribuyen los pares de bases resultantes en cada una de las cuatro moléculas de ADN finales, asumiendo que el par de partida era A-T y no actúa ningún sistema de reparación posterior.
3. c) El sistema de reparación de apareamientos incorrectos (mismatch repair) solo es eficaz si actúa antes de que la hebra recién sintetizada sea metilada. Justifica qué consecuencia tendría para la estabilidad del genoma que este sistema reparase la hebra molde metilada en lugar de la hebra hija recién formada.

Explica la diferencia, en cuanto a sus consecuencias y a su transmisión a la descendencia, entre una mutación que se produce en una célula somática y otra que se produce en una célula germinal.

El síndrome de Down se debe a la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (trisomía 21). Explica qué tipo de mutación es, cómo puede originarse por una no disyunción durante la meiosis y razona por qué las mutaciones de este tipo afectan a muchos caracteres simultáneamente.

En un ensayo de evolución experimental en laboratorio, se someten dos poblaciones bacterianas (cepa estándar con tasa de mutación normal y cepa mutadora con una tasa de mutación 150 veces superior por defecto en la reparación del ADN) a dosis letales crecientes de un nuevo fármaco tóxico.

1. a) Durante los primeros ciclos de exposición, la cepa mutadora genera clones viables resistentes con una rapidez significativamente mayor que la cepa estándar. Interpreta este resultado en términos de variabilidad genética y selección natural.
2. b) Tras mil generaciones en un medio óptimo y constante, sin presencia de ningún tóxico, la cepa mutadora experimenta un marcado descenso en su eficacia biológica (fitness) y un declive poblacional frente a la cepa estándar. Justifica este declive basándote en la naturaleza de la mayoría de las mutaciones y el concepto de carga mutacional.
3. c) A partir de los resultados anteriores, formula una hipótesis que explique por qué la selección natural ha favorecido tasas de mutación muy reducidas, pero no estrictamente iguales a cero, en los seres vivos.

¿Son todas las mutaciones perjudiciales? Razona tu respuesta y pon un ejemplo de mutación que haya resultado beneficiosa para una especie.

Explica qué es la tasa de mutación y razona por qué los seres vivos mantienen tasas de mutación bajas pero no nulas, relacionándolo con el equilibrio entre estabilidad genética y variabilidad.

Se dice que las mutaciones son la fuente primaria de variabilidad genética. Explica qué relación existe entre las mutaciones, la evolución de las especies y la biodiversidad.

Los retrovirus, como el VIH, copian su genoma mediante la transcriptasa inversa, una enzima sin actividad correctora. Razona por qué estos virus presentan tasas de mutación muy altas y explica qué consecuencias tiene este hecho para el tratamiento de las infecciones que causan y para el desarrollo de vacunas.

El análisis genómico de un recién nacido completamente sano revela que porta aproximadamente 70 mutaciones puntuales de novo ausentes en el genoma de sus progenitores. Sus familiares temen que estas mutaciones provoquen el desarrollo de enfermedades graves en el futuro.

1. a) Empleando la organización del genoma humano y las características del código genético, justifica por qué la inmensa mayoría de estas 70 mutaciones puntuales carece de efecto fenotípico apreciable.
2. b) Supón que una de esas mutaciones puntuales se localiza en el dinucleótido conservado que marca el sitio de corte y empalme (splicing) del primer intrón de un gen esencial. Predice y justifica las consecuencias moleculares sobre el ARNm maduro y sobre la proteína traducida.
3. c) ¿Puede una mutación puntual situada en una región intergénica no codificante alterar la cantidad de proteína sintetizada por un gen contiguo? Justifica tu respuesta proponiendo un mecanismo molecular concreto.

Reto del tema. Como asesor genético, debes analizar el impacto molecular de una mutación real en el gen humano $HBB$ (responsable de la anemia falciforme) y proponer una solución biotecnológica.

1. Obtención de datos: Ingresa a la base de datos pública NCBI ClinVar o Ensembl, localiza el gen $HBB$ y extrae el triplete original del codón 6 frente a la variante patogénica de la hemoglobina S (c.20A>T, p.Glu7Val en ClinVar; Glu6Val en la numeración clásica).

2. Flujo de la información genética: Elabora una tabla comparativa donde representes la replicación del fragmento de ADN (cadena molde y complementaria), su transcripción a ARNm y la traducción al péptido resultante. Clasifica la mutación a nivel molecular y predice cómo este cambio de aminoácido afecta la conformación tridimensional de la hemoglobina.

3. Regulación e informe terapéutico: Redacta un informe razonado (1,0-1,5 páginas) explicando por qué durante la etapa fetal la patología no se manifiesta (silenciamiento y regulación génica de $HBB$ frente a globinas fetales). Plantea una hipótesis fundamentada sobre cómo reactivar la expresión de la globina fetal mediante edición génica para tratar la enfermedad.

Se valorará:

• Rigor y exactitud al deducir los procesos de replicación, transcripción y traducción a partir de datos reales de NCBI.

• Adecuada clasificación de la mutación y su correlación con la estructura proteica.

• Integración crítica de los mecanismos de regulación de la expresión génica en la propuesta terapéutica.