Der Katabolismus von Fetten und Proteinen

Erkläre, was die β-Oxidation ist, an welchem Ort der Zelle sie stattfindet und welches Produkt sie an den Citratzyklus liefert. Gib außerdem an, welche mit Elektronen beladenen Moleküle während des Vorgangs entstehen.

Bei der β-Oxidation werden die Fettsäuren jeweils um zwei Kohlenstoffatome verkürzt. Erkläre, warum sie diesen Namen trägt (an welchem Kohlenstoffatom der Kette die Oxidation erfolgt) und welches Fragment in jedem Durchgang des Vorgangs abgespalten wird.

Eine gesättigte Fettsäure mit $18$ Kohlenstoffatomen wird durch β-Oxidation vollständig abgebaut. Berechne, wie viele Durchgänge der β-Oxidation nötig sind und wie viele Moleküle Acetyl-CoA entstehen, und begründe die Rechnung.

Palmitinsäure ($\text{C}_{16}\text{H}_{32}\text{O}_2$) liefert nach vollständiger Oxidation bei einem Verbrauch von $23\ \text{mol }\text{O}_2$ etwa $106\ \text{ATP}$. Glucose ($\text{C}_6\text{H}_{12}\text{O}_6$) hingegen erzeugt bei einem Verbrauch von $6\ \text{mol }\text{O}_2$ etwa $36\ \text{ATP}$.

1. a) Berechnen Sie die Energieausbeute pro Kohlenstoffatom ($\text{ATP}/\text{C}$) beider Substrate und begründen Sie biochemisch die Ursache dieses Unterschieds, indem Sie die mittlere Oxidationsstufe des Kohlenstoffs in Kohlenhydraten und Fetten analysieren.
2. b) Glykogen wird hydratisiert gespeichert (es bindet etwa $2\ \text{g}$ Wasser pro Gramm trockenem Glykogen), während Triglyceride wasserfrei angehäuft werden. Wenn $1\ \text{g}$ reines Fett etwa $9\ \text{kcal}$ liefert und $1\ \text{g}$ trockenes Glykogen $4\ \text{kcal}$ liefert, berechnen Sie das Gesamtgewicht, das ein Zugvogel ansammeln müsste, um eine Reserve von $18.000\ \text{kcal}$ zur Verfügung zu haben, wenn er sie als Triglyceride statt als hydratisiertes Glykogen speichern würde, und leiten Sie den daraus resultierenden Anpassungsvorteil ab.
3. c) Bei intensiver Muskelarbeit, bei der die Versorgung mit $\text{O}_2$ limitierend ist, berechnen Sie, welches Substrat pro verbrauchtem Mol $\text{O}_2$ mehr ATP-Moleküle liefert ($\text{ATP}/\text{O}_2$), und sagen Sie voraus, welches der Muskel in dieser Situation bevorzugen wird.

Wo werden die Reservefette im Körper gespeichert? Erkläre, was im Fettgewebe geschieht, wenn der Körper Energie benötigt (Lipolyse), und welche Moleküle dann ins Blut abgegeben werden.

Vor ihrer Oxidation müssen Fettsäuren aktiviert werden, indem sie sich an Coenzym A binden. Erkläre, was Coenzym A ist und welche allgemeine Rolle es als Überträger von Acylgruppen im Stoffwechsel spielt.

Begründe, warum 1 g Fett mehr ATP liefert als 1 g Glucose. Gehe dabei auf den Reduktionsgrad der Kohlenstoffatome der Kohlenwasserstoffkette der Fettsäuren und auf die Menge an Elektronen ein, die sie an die Atmungskette abgeben können.

Bei längerem Fasten oder einer sehr fettreichen Ernährung steigen die Ketonkörper im Blut an. Erkläre, was Ketonkörper sind, und begründe, warum sie entstehen, wenn der Citratzyklus nicht das gesamte Acetyl-CoA aus der β-Oxidation verarbeiten kann.

Beim unkontrollierten Diabetes steigt die Produktion von Ketonkörpern, obwohl viel Glucose im Blut vorhanden ist. Erkläre diesen scheinbaren Widerspruch (ohne Insulin gelangt Glucose kaum in die Muskel- und Fettzellen) und begründe, warum die Anreicherung von Ketonkörpern eine Ketoazidose auslösen kann.

Blut- und Urinparameter eines Freiwilligen werden während eines vierwöchigen Hungerstreiks untersucht. In den ersten $24$ Stunden ist das Leberglykogen vollständig erschöpft; dennoch bleibt der Blutzuckerspiegel stabil bei etwa $60\text{ mg/dL}$. Die Plasmaspiegel von Acetoacetat und $\beta$-Hydroxybutyrat steigen ab dem vierten Tag um mehr als das $25$-Fache an, während die Harnstoffausscheidung im Urin an den Tagen 2–3 zunächst einen Gipfel zeigt und dann auf stabile Minimalwerte absinkt.

1. a) Begründen Sie, woher die Plasmaglucose ab dem zweiten Tag stammt, wenn das Glykogen nicht mehr zur Verfügung steht, und erklären Sie, warum der Netto-Abbau von Muskelproteinen (der sich im Harnstoff widerspiegelt) nach der ersten Woche so deutlich abnimmt.
2. b) Begründen Sie, warum das Gehirn die aus dem Fettgewebe stammenden Fettsäuren nicht direkt oxidieren kann und wie die Synthese von Ketonkörpern als Schutzmechanismus für die Skelettmuskelmasse wirkt.
3. c) Wenn dieser Person am 15. Fastentag versehentlich eine hohe Insulindosis verabreicht würde, sagen Sie voraus und begründen Sie, was mit der Lipolyse in den Fettzellen, mit der Produktion von Ketonkörpern und mit der Energieversorgung des Gehirns geschehen würde.

Die Proteine der Nahrung werden im Körper nicht gespeichert. Erkläre, was mit überschüssigen Aminosäuren geschieht: Welche Gruppe wird abgespalten, wie wird der überschüssige Stickstoff ausgeschieden und welches Schicksal hat der Rest des Moleküls?

Die Aminosäuren aufgenommener Proteine können drei Wege einschlagen: zum Aufbau neuer Proteine dienen, in andere stickstoffhaltige Moleküle umgewandelt oder zur Energiegewinnung abgebaut werden. Erkläre sie kurz und gib an, welcher Weg bei ausgewogener Ernährung Vorrang hat.

Harnstoff wird in der Leber aus Ammonium gebildet. Erkläre, warum der Körper Energie aufwendet, um das sehr giftige Ammonium in Harnstoff umzuwandeln, und gib an, wie dieser aus dem Körper ausgeschieden wird.

Beschreibe die Desaminierung der Aminosäuren und erkläre das Schicksal der beiden entstehenden Teile: der Aminogruppe (und ihrer Umwandlung in Harnstoff) und des Kohlenstoffgerüsts (das als Pyruvat, Acetyl-CoA oder Zwischenprodukte des Citratzyklus in die katabolen Stoffwechselwege eingehen kann).

Eine sehr proteinreiche Ernährung belastet Leber und Niere zusätzlich. Erkläre mithilfe des Stickstoffstoffwechsels (Desaminierung, Harnstoffzyklus und Ausscheidung), warum eine solche Ernährung bei Menschen mit Leber- oder Nierenerkrankung problematisch sein kann.

$48$ Stunden nach der Geburt zeigt ein mit Muttermilch gestilltes Neugeborenes zunehmende Lethargie, Erbrechen und respiratorische Alkalose. Die Blutuntersuchung ergibt eine schwere Hyperammonämie ($[\text{NH}_4^+] > 450\ \mu\text{mol/L}$), einen deutlichen Anstieg von Glutamin und Alanin sowie nicht nachweisbare Konzentrationen von Citrullin und Harnstoff.

1. a) Wenn die ersten beiden Enzyme des Zyklus mitochondrial sind (Carbamoylphosphat-Synthetase I und Ornithin-Transcarbamylase, die für die Bildung von Citrullin verantwortlich ist) und die übrigen zytosolisch, leiten Sie begründet ab, in welchem Zellorganell und in welchem Abschnitt des Zyklus der Enzymdefekt liegt.
2. b) Begründen Sie auf molekularer Ebene, warum die Anreicherung von Ammonium für Nervenzellen besonders giftig ist: Setzen Sie den Überschuss an $\text{NH}_4^+$ in Beziehung zur Verschiebung des Gleichgewichts der Glutamat-Dehydrogenase, zur Erschöpfung von $\alpha$-Ketoglutarat und zum Zusammenbruch der mitochondrialen ATP-Produktion.
3. c) Entwerfen Sie eine therapeutische Maßnahme, die die Kontrolle der Zufuhr von Makronährstoffen mit der Gabe von Natriumphenylbutyrat kombiniert (ein Arzneimittel, das sich an Glutamin bindet und ein Derivat bildet, das direkt über den Urin ausgeschieden wird), und begründen Sie, wie jede Maßnahme die Stickstofftoxizität verringert.

Ordne die drei Typen energieliefernder Biomoleküle (Kohlenhydrate, Fette und Proteine) nach der Energie, die sie pro Gramm liefern, und erkläre, warum der Körper bevorzugt Kohlenhydrate nutzt und nur in Extremsituationen auf Proteine zurückgreift.

Das Glycerin aus den Triglyceriden kann, in ein Zwischenprodukt mit drei Kohlenstoffatomen umgewandelt, in die Glykolyse eintreten. Erkläre, warum dieser Teil der Fette sehr wohl in Glucose umgewandelt werden kann, während geradzahlige Fettsäuren bei Tieren dies nicht können (Acetyl-CoA ist nicht glukoneogen).

Aminosäuren werden in glukogene (ihr Abbau liefert Pyruvat oder Zwischenprodukte des Citratzyklus) und ketogene (sie liefern Acetyl-CoA oder Acetoacetyl-CoA) eingeteilt. Erkläre, was diese Einteilung bedeutet und warum glukogene Aminosäuren beim Fasten zur Herstellung von Glucose dienen können.

Das Schema fasst zusammen, wie die katabolen Stoffwechselwege von Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen im aeroben Zellstoffwechsel zusammenlaufen:

1. a) Benennen Sie die mit ?1 und ?2 gekennzeichneten katabolen Prozesse. Wenn ein Arzneimittel selektiv den mitochondrialen Carnitin-Shuttle hemmt, leiten Sie ab, welcher Weg (?1, ?2 oder Glykolyse) blockiert wird und welche Substrate die Zelle bevorzugt nutzen muss, um den Acetyl-CoA-Spiegel aufrechtzuerhalten.
2. b) Beim längeren Fasten wird ein großer Teil des Oxalacetats des Citratzyklus in die hepatische Glukoneogenese umgeleitet, während der Weg ?1 hochaktiv ist. Begründen Sie, welchen alternativen Weg das angesammelte Acetyl-CoA nimmt, da es nicht im Citratzyklus kondensieren kann.
3. c) Wird Rotenon zugegeben (ein Hemmstoff, der den Elektronenübergang von NADH auf Komplex I der Atmungskette blockiert), sagen Sie voraus, wie sich der intramitochondriale Quotient $[\text{NADH}]/[\text{NAD}^+]$ verändert und welche unmittelbare Folge dies für die Geschwindigkeit des Citratzyklus hat.

Bei einem sportlichen Belastungstest wird der respiratorische Quotient ($\text{RER} = \text{V}_{\text{CO}_2} / \text{V}_{\text{O}_2}$) aufgezeichnet. Bei mäßiger Intensität ($50\,\%\ \text{VO}_{2\text{max}}$) liegt der $\text{RER}$ bei $0,71$; bei hoher Intensität ($85\,\%\ \text{VO}_{2\text{max}}$) steigt er auf $0,98$. Bei Kilometer 32 eines Marathons erschöpft ein Läufer seine Muskel- und Leberglykogenspeicher vollständig (das Phänomen, das als „der Mann mit dem Hammer“ bekannt ist) und seine Geschwindigkeit fällt abrupt ab.

1. a) Interpretieren Sie die Werte von $\text{RER}$, indem Sie erklären, welcher Brennstoff jeweils überwiegt, und begründen Sie biochemisch, warum die vollständige Oxidation einer Fettsäure einen Quotienten nahe $0,70$ ergibt, während der der Glucose gleich $1,00$ ist.
2. b) Wenn Fettsäuren mehr als doppelt so viel Energie pro Gramm liefern wie Kohlenhydrate, begründen Sie, warum der Athlet sein Lauftempo deutlich verringern muss, wenn er ausschließlich auf sie angewiesen ist (vergleichen Sie den $\text{O}_2$-Verbrauch pro erzeugtem ATP und die maximale Flussrate der $\beta$-Oxidation im Vergleich zur Glykolyse).
3. c) Damit das Acetyl-CoA aus der $\beta$-Oxidation in den Citratzyklus eintreten kann, wird Oxalacetat benötigt, dessen Vorrat (Anaplerose) zu einem großen Teil aus glykolytischem Pyruvat mithilfe der Pyruvat-Carboxylase aufgefüllt wird. Begründen Sie, was mit dem Citratzyklus (und der Fettoxidation) geschieht, wenn die Verfügbarkeit von Pyruvat drastisch sinkt (anaplerotische Rolle).

Die folgende Tabelle vergleicht die drei wichtigsten Strategien zur Ausscheidung des Aminostickstoffs bei Wirbeltieren:

1. a) Ordnen Sie begründet zu, welches Molekül (Ammonium, Harnstoff oder Harnsäure) zu welcher Strategie gehört, und setzen Sie die aufgewendeten ATP-Kosten in Beziehung zur Wasserverfügbarkeit im Lebensraum der Tiere, die sie nutzen.
2. b) Der Wasserfrosch (Pelophylax perezi) wendet während seiner aquatischen Larvenphase (Kaulquappe) Strategie A an, geht aber nach der Metamorphose zum landlebenden Adulttier zu Strategie B über. Begründen Sie die enzymatischen Veränderungen, die in seiner Leber während dieses Vorgangs induziert werden müssen, sowie die osmotische und energetische Bilanz, die diesen Übergang erklärt.
3. c) Sagen Sie voraus und begründen Sie, welche Folgen eine Mutation, die die Harnsäuresynthese inaktivieren würde, für die Lebensfähigkeit und die Embryonalentwicklung eines Vogels hätte, wenn der Embryo im Ei mit Schale ausschließlich Harnstoff ausscheiden würde.

Ein Mitschüler behauptet in einer Diskussion: „Wir Säugetiere können unter keinen Umständen Glucose aus Fetten synthetisieren, weil in den Citratzyklus 2 Kohlenstoffatome als Acetyl-CoA eintreten und 2 Kohlenstoffatome als $\text{CO}_2$ abgegeben werden, was einen Netto-Gewinn an Oxalacetat für die Glukoneogenese verhindert.“

1. a) Erklären Sie, warum die Überlegung Ihres Mitschülers für geradzahlige Fettsäuren zutrifft, und zeigen Sie anhand der Kohlenstoffbilanz des Citratzyklus, warum der Abbau von Acetyl-CoA bei Säugetieren keine Netto-Synthese von Glucose erlaubt.
2. b) Widerlegen Sie seine allgemeine Schlussfolgerung: Zeigen Sie, was bei der Oxidation von Fettsäuren mit ungerader Kohlenstoffzahl geschieht, und erläutern Sie, welches Molekül ihre letzte Thiolyse liefert, wie es in den Citratzyklus eintritt und warum dieses einen Netto-Gewinn an Kohlenstoffgerüsten für die Glukoneogenese ermöglicht.
3. c) Sagen Sie begründet voraus, was mit dem Blutzuckerspiegel eines Tieres beim längeren Fasten geschehen würde, wenn ihm intravenös Propionat statt Acetat verabreicht wird.

Während der Wintermonate des Winterschlafs frisst, trinkt und uriniert der Schwarzbär (Ursus americanus) nicht und hält dennoch seine Körpertemperatur aufrecht und verliert kaum $5\,\%$ seiner Muskelmasse. Die physiologischen Analysen liefern folgende Daten:

1. Sein respiratorischer Quotient ($\text{RQ} = \text{Volumen des produzierten CO}_2 / \text{Volumen des verbrauchten O}_2$) sinkt von $1,0$ vor dem Winterschlaf auf $0,71$ während der Winterruhe.

2. Seine Plasmaosmolarität und sein Blutvolumen bleiben konstant, ohne dass er Flüssigkeit aufnimmt.

3. Der Harnstoffspiegel im Blut steigt nicht an.

Anhand dieser Daten:

1. a) Interpretieren Sie den Wert von $\text{RQ} = 0,71$: Bestimmen Sie, welchen Stoffwechselbrennstoff das Tier fast ausschließlich nutzt, und begründen Sie, warum dieser Brennstoff einen respiratorischen Quotienten deutlich unter $1,0$ ergibt.
2. b) Erklären Sie den Ursprung des Stoffwechselwassers, das eine Austrocknung des Tieres verhindert, und geben Sie an, in welchem Zellorganell, Enzymkomplex und in welcher konkreten Reaktion der Zellatmung es entsteht.
3. c) Begründen Sie, warum die bevorzugte Nutzung dieses Brennstoffs eine Muskelatrophie durch Glukoneogenese verhindert, und erklären Sie, welchen Weg der Stickstoff aus dem Aminosäurekatabolismus nimmt, damit sich das Tier ohne Urinausscheidung nicht mit Ammonium vergiftet.