Maladies génétiques et conseil génétique

Une maladie autosomique récessive

Une mutation (voir le chapitre sur les mutations) crée un nouvel allèle d'un gène. Quand cet allèle provoque une maladie, il est parfois transmis de génération en génération.

Chez l'être humain, un gène autosomique est porté par une paire de chromosomes qui n'est pas celle des chromosomes sexuels : chaque personne possède donc deux allèles de ce gène, l'un venant de sa mère, l'autre de son père.

On note $M$ l'allèle dominant (normal) et $m$ l'allèle récessif (muté). Trois génotypes sont possibles :

Le porteur sain possède un allèle muté mais n'est pas malade : l'allèle normal $M$ suffit à produire la protéine fonctionnelle. Il peut cependant transmettre l'allèle $m$ à ses enfants. Voilà pourquoi deux parents sains peuvent avoir un enfant malade.

Lire un arbre généalogique

Un arbre généalogique (ou pedigree) représente une famille : un carré pour un homme, un rond pour une femme, un symbole plein pour une personne malade, un symbole vide pour une personne saine. Un trait horizontal relie un couple, un trait vertical mène à ses enfants.

Comment trancher : dominant ou récessif ?

Méthode. On cherche un couple de parents sains qui a un enfant malade.

• Si cela existe, l'allèle responsable est récessif. Si l'allèle de la maladie était dominant, l'enfant malade aurait reçu cet allèle d'un de ses parents, qui serait lui-même malade.

• Si la maladie touche toutes les générations et que tout enfant malade a au moins un parent malade, un allèle dominant est probable.

Ensuite, pour savoir si le gène est autosomique ou lié à l'X, on regarde si des filles sont atteintes. Une fille malade dont le père est sain exclut la transmission liée à l'X (voir la dernière section).

Calculer un risque : le conseil génétique

Lors d'une consultation de conseil génétique, un médecin évalue la probabilité qu'un couple ait un enfant atteint d'une maladie génétique. On utilise deux outils.

L'échiquier de croisement

Chaque parent produit des gamètes qui contiennent un seul des deux allèles, avec la même probabilité. Pour deux parents $M//m$ :

Pour un couple d'hétérozygotes, chaque enfant a donc :

• 1 chance sur 4 d'être malade ($m//m$) ;

• 1 chance sur 2 d'être porteur sain ($M//m$) ;

• 1 chance sur 4 d'être sain non porteur ($M//M$).

Une personne saine est-elle porteuse ?

Quand on sait qu'une personne est saine et que ses deux parents sont $M//m$, le génotype $m//m$ est exclu. Il reste trois cases sur quatre de l'échiquier : une case $M//M$ et deux cases $M//m$ (l'allèle $M$ vient du père ou de la mère). Deux cases sur trois correspondent à des hétérozygotes :

Pour une personne saine qui n'a aucun antécédent (population générale), on utilise la probabilité fournie par l'énoncé (par exemple $\dfrac{1}{25}$).

L'exemple de la mucoviscidose

La mucoviscidose est la maladie génétique grave la plus fréquente en France. Elle est autosomique récessive et due à des mutations du gène CFTR, qui code une protéine de transport d'ions dans les cellules de l'épithélium (poumons, intestin, pancréas). Quand cette protéine est absente ou défectueuse, le mucus devient épais.

Elle est dépistée chez tous les nouveau-nés en France (dépistage néonatal, à partir d'une goutte de sang du talon).

Beaucoup d'allèles pour un seul gène

On connaît plus de 2 000 variants du gène CFTR. La délétion F508del (perte d'un acide aminé) est la plus courante en Europe, mais il existe aussi des mutations faux-sens, des mutations qui arrêtent la lecture, etc. Un malade peut porter deux allèles mutés différents : on parle d'hétérozygote composite. Il n'a aucun allèle normal, donc il est malade, même si ses deux allèles ne sont pas identiques.

Les allèles ne perturbent pas tous la protéine de la même façon : certains la suppriment, d'autres la laissent partiellement fonctionnelle. Le phénotype varie donc d'un patient à l'autre, y compris en gravité.

Des traitements adaptés aux symptômes

Il n'existe pas de traitement unique : on soulage les symptômes, on agit sur le milieu (alimentation adaptée, prévention des infections) et on utilise des médicaments.

Des médicaments récents corrigent le fonctionnement de la protéine CFTR chez certains patients. La thérapie génique, elle, vise à remplacer l'allèle muté par un allèle normal (ou à en introduire une copie normale) dans les cellules malades : ce n'est pas une mutation spontanée, mais une modification volontaire du génome.

Attention : on ne traite ici que des maladies monogéniques autosomiques. Les maladies multigéniques, qui dépendent de plusieurs gènes et du mode de vie, ne sont pas étudiées dans cette page.

Pour analyser un document, on procède comme dans l'exemple de Camille : on lit l'arbre, on déduit le caractère récessif, on donne les génotypes des parents, puis on calcule le risque en multipliant les probabilités.

Aller plus loin : fréquences et autres cas

Des fréquences d'allèles à la fréquence des porteurs

Dans une population où les unions se font au hasard (équilibre de Hardy-Weinberg), si $p$ est la fréquence de l'allèle $M$ et $q$ celle de l'allèle $m$ (avec $p+q=1$), les génotypes ont les fréquences :

Si la maladie touche 1 personne sur 2 500, alors $q^2 = \dfrac{1}{2\,500}$, d'où $q = \dfrac{1}{50} = 0{,}02$ et $p = 0{,}98$. Les porteurs sains sont $2pq = 2 \times 0{,}98 \times 0{,}02 \approx 0{,}039$, soit environ 1 personne sur 25. C'est ce qui explique le début de ce chapitre : les porteurs sont bien plus nombreux que les malades.

Autosomique ou lié à l'X ?

Pour une maladie récessive liée à l'X, un garçon ($X^mY$) est malade avec un seul allèle muté, alors qu'une fille doit en avoir deux. Indices sur un arbre : surtout des garçons atteints, aucune fille atteinte, des cas chez des cousins du côté de la mère. Un fils d'une femme conductrice $X^MX^m$ a 1 chance sur 2 d'être atteint. Dans le cas autosomique récessif, le risque pour un enfant (garçon ou fille) dépend de la probabilité que chacun des deux parents soit porteur et lui transmette l'allèle muté.

Diagnostic préimplantatoire (DPI)

Quand deux parents sont porteurs, on peut analyser les embryons obtenus par fécondation in vitro et ne transférer que des embryons non atteints. Chaque embryon a $\dfrac{1}{4}$ de risque d'être malade, donc la probabilité qu'aucun des $n$ embryons ne soit malade est $\left(\dfrac{3}{4}\right)^n$. Cette pratique, très encadrée en France, pose des questions éthiques (tri des embryons, limites de l'analyse).

Retour au début : on peut être porteur sans le savoir (environ 1 personne sur 25 pour la mucoviscidose), et il faut que deux porteurs se rencontrent, puis que chacun transmette l'allèle muté, pour qu'un enfant soit malade : $\dfrac{1}{25} \times \dfrac{1}{25} \times \dfrac{1}{4} = \dfrac{1}{2\,500}$.

L'essentiel

• Une maladie autosomique récessive n'atteint que les personnes $m//m$ ; les hétérozygotes $M//m$ sont des porteurs sains.

• Deux parents sains ayant un enfant malade prouvent que l'allèle est récessif ; les parents sont alors tous deux $M//m$.

• Deux parents $M//m$ : chaque enfant a $\dfrac{1}{4}$ de risque d'être malade, $\dfrac{1}{2}$ d'être porteur sain, $\dfrac{1}{4}$ d'être sain non porteur.

• Une personne saine dont les parents sont hétérozygotes est elle-même hétérozygote avec la probabilité $\dfrac{2}{3}$.

• On multiplie les probabilités des événements successifs et indépendants (être porteur, transmettre l'allèle).

• La mucoviscidose (gène CFTR) compte plus de 2 000 allèles ; le phénotype varie, et le traitement vise les symptômes.