Altérations du génome et cancérisation
Lucas voit sur un paquet de cigarettes : « Fumer provoque le cancer du poumon ». Pourtant, son grand-père a fumé toute sa vie sans tomber malade, et une voisine non fumeuse a eu ce cancer. Comment un même cancer peut-il avoir plusieurs causes, et pourquoi parle-t-on de « risque » plutôt que de certitude ? Nous y répondrons à la fin de la page.
Du dommage à l'ADN au cancer
Une cellule qui se divise copie son ADN lors de la réplication. Cette copie n'est pas parfaite : des erreurs aléatoires apparaissent, et l'ADN peut aussi être abîmé en dehors de la réplication. Ce sont des mutations. Elles sont dites spontanées (erreurs de copie) ou induites (provoquées par un agent extérieur).
Un cancer est une prolifération incontrôlée de cellules issues d'une même cellule initiale. Il résulte de mutations somatiques : elles touchent une cellule du corps (pas un gamète) et sont transmises à tous ses descendants, c'est-à-dire à un clone. Elles ne se transmettent pas aux enfants.
Citer trois facteurs favorisant l'apparition d'un cancer et préciser, pour chacun, s'il s'agit d'un facteur mutagène, viral ou génétique.
Citer trois facteurs favorisant l'apparition d'un cancer et préciser, pour chacun, s'il s'agit d'un facteur mutagène, viral ou génétique.
Trois grandes familles de facteurs
Les agents mutagènes. Les rayons ultraviolets (UV) du soleil ou des cabines de bronzage, les rayonnements ionisants et certaines substances chimiques (goudrons du tabac) endommagent l'ADN. Si la réparation de l'ADN par des enzymes n'est pas conforme, la mutation persiste. Plus l'exposition est forte, plus il y a de mutations par cellule.
Certains virus. Une infection par le papillomavirus humain (HPV) peut conduire à un cancer du col de l'utérus ; le virus de l'hépatite B (VHB) favorise le cancer du foie. Ce sont des infections persistantes.
La susceptibilité génétique. Certaines personnes héritent d'un allèle muté dans toutes leurs cellules (par exemple BRCA1, associé aux cancers du sein et de l'ovaire). Il leur « manque » déjà une mutation sur le chemin du cancer.
| Famille | Exemple | Prévention |
|---|---|---|
| Agent mutagène | UV, tabac | Crème solaire, éviter les cabines, ne pas fumer |
| Virus | HPV, VHB | Vaccination, dépistage |
| Génétique | BRCA1 | Suivi médical renforcé |
Expliquer pourquoi les rayons ultraviolets augmentent le risque de cancer de la peau. Indiquer deux gestes de prévention.
Expliquer pourquoi les rayons ultraviolets augmentent le risque de cancer de la peau. Indiquer deux gestes de prévention.
Le papillomavirus humain (HPV) et le virus de l'hépatite B (VHB) sont associés à des cancers. a) Nommer le cancer principalement lié au HPV et celui lié au VHB. b)…
Le papillomavirus humain (HPV) et le virus de l'hépatite B (VHB) sont associés à des cancers.
- a) Nommer le cancer principalement lié au HPV et celui lié au VHB.
- b) Indiquer une mesure de prévention pour chacun.
Quantifier le risque
Les épidémiologistes comparent des groupes (cohortes, cas et témoins) pour mesurer l'effet d'un facteur.
Taux de mutation. On le compare par un rapport. Si des cellules de fumeurs accumulent $60$ mutations par an et celles de non-fumeurs $15$, le rapport est $\dfrac{60}{15}=4$ : le tabac multiplie le taux par 4. Sur $t$ années, l'excès de mutations est $(60-15) \times t$.
Risque relatif. C'est le rapport des fréquences de la maladie dans deux groupes : $RR=\dfrac{\text{fréquence chez les exposés}}{\text{fréquence chez les non-exposés}}$. Un $RR$ supérieur à 1 indique un facteur de risque.
Odds ratio (étude cas-témoins). On compare des malades et des témoins. Avec un tableau de contingence :
| Malades | Témoins | |
|---|---|---|
| Exposés | $a$ | $b$ |
| Non exposés | $c$ | $d$ |
Un $OR$ bien supérieur à 1 signale une association forte.
Dans une cohorte, le taux de mutation observé dans des cellules de poumon de non-fumeurs est de 15 mutations par cellule et par an. Chez des fumeurs, il est de 60…
Dans une cohorte, le taux de mutation observé dans des cellules de poumon de non-fumeurs est de 15 mutations par cellule et par an. Chez des fumeurs, il est de 60 mutations par cellule et par an.
- a) Calculer le rapport entre les deux taux.
- b) Calculer le nombre de mutations supplémentaires accumulées en 20 ans de tabagisme.
- c) Expliquer pourquoi cette accumulation augmente la probabilité de cancer.
Le tableau donne la fréquence de cancers du poumon pour 100 000 personnes par an dans une région : non-fumeurs 10 ; fumeurs de moins de 10 cigarettes par jour 80 ;…
Le tableau donne la fréquence de cancers du poumon pour 100 000 personnes par an dans une région : non-fumeurs 10 ; fumeurs de moins de 10 cigarettes par jour 80 ; fumeurs de plus de 20 cigarettes par jour 250.
- a) Calculer le risque relatif des gros fumeurs par rapport aux non-fumeurs.
- b) Esquisser (allure de la courbe) ou décrire la relation dose-effet.
- c) Un fumeur peut-il être sûr de ne pas avoir de cancer ? Justifier avec le vocabulaire des probabilités.
Une étude épidémiologique compare 500 patients atteints d'un cancer du col de l'utérus à 500 témoins appariés. L'infection par un HPV à haut risque est détectée chez 450…
Une étude épidémiologique compare 500 patients atteints d'un cancer du col de l'utérus à 500 témoins appariés. L'infection par un HPV à haut risque est détectée chez 450 patientes et chez 50 témoins.
- a) Construire le tableau de contingence.
- b) Calculer l'odds ratio.
- c) Discuter ce que l'on peut conclure sur le lien de causalité et expliquer pourquoi la vaccination et le dépistage sont complémentaires.
Pourquoi plusieurs altérations ?
Un cancer demande en général plusieurs mutations dans des gènes clés de la prolifération cellulaire. Les gènes dits suppresseurs de tumeur (comme p53) freinent la division ou déclenchent la réparation, voire la mort de la cellule (apoptose) quand l'ADN est abîmé. Pour perdre leur fonction, il faut souvent inactiver les deux allèles.
Pour une personne non prédisposée, inactiver deux allèles sains a une probabilité $p^2$. Avec $p=10^{-6}$, on obtient $10^{-12}$. Chez une personne qui porte déjà un allèle muté, il suffit d'inactiver le second : la probabilité est $p=10^{-6}$. La probabilité d'inactivation des deux allèles dans une cellule est donc multipliée par $10^{6}$ : c'est la notion de prédisposition.
Ce modèle est simplifié : il ignore la réparation de l'ADN, la vitesse de prolifération des cellules et la surveillance par le système immunitaire, qui élimine certaines cellules anormales.
Une cellule épithéliale possède un gène suppresseur de tumeur dont les deux allèles doivent être inactivés pour perdre sa fonction. Chez une personne, un allèle est déjà…
Une cellule épithéliale possède un gène suppresseur de tumeur dont les deux allèles doivent être inactivés pour perdre sa fonction. Chez une personne, un allèle est déjà muté dans toutes les cellules (prédisposition héréditaire, par exemple BRCA1). La probabilité qu'un allèle sain mute dans une cellule donnée est $p = 10^{-6}$.
- a) Calculer la probabilité d'inactivation des deux allèles dans une cellule d'une personne non prédisposée (mutations indépendantes).
- b) Calculer cette probabilité chez la personne prédisposée.
- c) En déduire le rapport entre les deux risques et conclure sur la notion de susceptibilité génétique.
Un cancer colorectal apparaît en moyenne après l'accumulation de 5 mutations dans des gènes clés. On suppose que chaque cellule d'un tissu subit en moyenne $\mu$…
Un cancer colorectal apparaît en moyenne après l'accumulation de 5 mutations dans des gènes clés. On suppose que chaque cellule d'un tissu subit en moyenne $\mu$ mutations de ces gènes par an, avec $\mu = 0{,}1$ pour un tissu normal. Un agent mutagène multiplie $\mu$ par 4.
- a) Calculer le temps moyen pour accumuler 5 mutations dans chaque cas.
- b) Interpréter le résultat en termes d'âge d'apparition d'un cancer.
- c) Indiquer les limites de ce modèle simplifié (rôle de la réparation de l'ADN, de la prolifération cellulaire, du système immunitaire).
Une protéine p53 normale bloque le cycle cellulaire en cas de lésion de l'ADN. Une lignée cellulaire porte une mutation inactivant p53. Elle est exposée à des UV. a)…
Une protéine p53 normale bloque le cycle cellulaire en cas de lésion de l'ADN. Une lignée cellulaire porte une mutation inactivant p53. Elle est exposée à des UV.
- a) Prévoir et justifier le comportement de cette lignée par rapport à une lignée normale (arrêt du cycle, réparation, apoptose).
- b) Expliquer pourquoi cette lignée accumule plus de mutations après irradiation.
- c) Expliquer pourquoi un cancer résulte de plusieurs altérations et non d'une seule.
Prévenir et dépister
La prévention agit sur chaque famille de facteurs :
-
éviter les mutagènes : ne pas fumer, se protéger du soleil ;
-
vacciner contre le HPV et le VHB, ce qui empêche l'infection à l'origine de certains cancers ;
-
dépister (frottis du col de l'utérus, mammographie, test de dépistage du cancer colorectal) pour détecter tôt, quand le traitement est le plus efficace ;
-
surveiller les personnes à susceptibilité héréditaire connue.
Vaccination et dépistage sont complémentaires : le vaccin ne couvre pas tous les types de HPV et ne protège pas les personnes déjà infectées ; le dépistage repère les anomalies que la vaccination n'a pas évitées.
Retour au début : le grand-père de Lucas. Fumer multiplie le taux de mutation et donc la probabilité de cancer, mais ne l'impose pas. Des mutations aléatoires, la réparation et la prédisposition varient d'une personne à l'autre : un fumeur peut ne jamais être malade, et un non-fumeur peut l'être.
L'essentiel
-
Un cancer est une prolifération incontrôlée d'un clone de cellules portant plusieurs mutations somatiques, non héréditaires.
-
Facteurs de risque : agents mutagènes (UV, tabac), virus (HPV, VHB), susceptibilité génétique (BRCA1).
-
Le risque se mesure par un rapport de taux, un risque relatif ou un odds ratio ; c'est toujours une probabilité.
-
Plusieurs mutations indépendantes sont nécessaires : leurs probabilités se multiplient.
-
Prévention : éviter les mutagènes, vacciner, dépister.