Las mutaciones

Explicá qué es una mutación y cuándo suelen aparecer (errores al copiar el ADN o acción de agentes externos).

Distinguí entre una mutación que ocurre en una célula somática (por ejemplo, de la piel) y otra que ocurre en una célula germinal: ¿cuál de ellas puede transmitirse a la descendencia?

Distinguí los términos mutación y mutágeno, y poné un ejemplo de cada uno.

Un niño presenta una mutación dominante que ninguno de sus padres tiene. Explicá cómo es posible que aparezca «de nuevo» (mutación de novo) si la mutación ocurrió en el óvulo o en el espermatozoide que dieron lugar a ese niño, y si podrá transmitirla a sus hijos.

Las mutaciones génicas pueden ser sustituciones (cambiar una base por otra), inserciones (añadir una base) o deleciones (perder una base). Ilustrá los tres tipos cambiando la palabra PALO y explicá cada uno.

La mayoría de las mutaciones no tienen consecuencias. Explicá dos razones por las que muchas mutaciones pasan desapercibidas (sistemas de reparación del ADN y características del código genético).

Razoná por qué insertar o perder una base suele ser más grave para la proteína que cambiar una base por otra, usando la frase de palabras de tres letras «EVA VIO UNA OCA» como modelo del marco de lectura de los codones.

En un laboratorio se analizan dos variantes mutantes de un gen que codifica una enzima esencial de 320 aminoácidos. En el ARNm, la secuencia normal que codifica los aminoácidos 10, 11 y 12 es 5'-AUG GCU UUA-3' (metionina-alanina-leucina):

• Variante 1: sufre la deleción de un único nucleótido (la C del codón GCU).

• Variante 2: sufre la deleción del triplete GCU completo (se pierden tres nucleótidos a la vez).

1. a) Sabiendo que en la Variante 1 el nuevo codón que se forma al unirse los nucleótidos contiguos es GUU (valina), explicá qué significa que se ha alterado el marco de lectura (frameshift) y cómo afectará esto a la secuencia de aminoácidos desde ese punto hasta el final de la proteína.
2. b) Justificá cuál de las dos variantes tiene mayor probabilidad de conservar parte de la actividad funcional de la enzima y cuál dará lugar casi con total seguridad a una proteína afuncional o truncada prematuramente.

Además de las mutaciones que cambian una base, hay mutaciones cromosómicas que afectan a trozos de cromosoma o a cromosomas enteros. Explicá la diferencia usando el símil de un libro: cambiar una letra frente a perder o duplicar una página.

El síndrome de Down se debe a la presencia de tres copias del cromosoma 21 en lugar de dos (trisomía 21). Explicá por qué no es una mutación de un gen concreto, sino un cambio en el número de cromosomas, y en qué momento de la formación de los gametos puede originarse.

Citá tres agentes mutágenos, físicos o químicos, y explicá brevemente cómo actúan sobre el ADN.

Explicá qué relación existe entre la acumulación de mutaciones en genes que controlan el ciclo celular y la aparición del cáncer.

El tabaco, la radiación ultravioleta y algunos virus aumentan el riesgo de padecer cáncer, pero no todas las personas expuestas se enferman. Explicá por qué el cáncer se considera una enfermedad multifactorial en la que intervienen las mutaciones acumuladas, el azar y la predisposición genética de cada persona.

El virus de la gripe cambia un poco cada año. Relacionalo con su alta tasa de mutación al copiar su material genético y explicá por qué la vacuna de la gripe hay que actualizarla cada temporada mientras que otras vacunas duran años.

Un paciente al que se le ha extirpado con éxito un melanoma en la espalda plantea dos dudas en la consulta médica:

1. «Me preocupa haberle transmitido esta mutación a mi hijo recién nacido».

2. «Como ya me han quitado el tumor y mi piel está morena y curtida, ahora soy inmune y ya no necesito ponerme crema protectora solar».

Rebatí de forma fundamentada ambas afirmaciones:

1. a) Justificá por qué su hijo no heredará este melanoma, diferenciando entre mutaciones en células somáticas y en células germinales.
2. b) Explicá por qué es biológicamente falso que la piel se «inmunice» frente al cáncer, detallando la relación entre radiación ultravioleta acumulada, mutaciones en protooncogenes o genes supresores de tumores y el descontrol del ciclo celular.

A una paciente diagnosticada con un tumor sólido se le indica un tratamiento de radioterapia fraccionada (dosis calculadas de radiación ionizante administradas diariamente durante 5 semanas, con descansos durante los fines de semana), en lugar de aplicar una única sesión de radiación masiva.

1. a) Resolvé la aparente paradoja médica: ¿cómo puede utilizarse la radiación (un agente mutágeno que puede inducir cáncer) para tratar y erradicar un tumor? Basá tu explicación en la tasa de proliferación celular, la acumulación de lesiones letales en el ADN y la inducción de apoptosis.
2. b) Justificá biológicamente por qué la radioterapia se administra en dosis fraccionadas con descansos periódicos, comparando la capacidad de los puntos de control y de los sistemas de reparación del ADN en las células sanas circundantes frente a las células tumorales.

Para verificar si un nuevo aditivo alimentario es seguro, un laboratorio realiza el test de Ames utilizando bacterias Salmonella incapaces de sintetizar histidina (cepa his⁻), las cuales no pueden dividirse en un medio sin este aminoácido salvo que experimenten una mutación que revierta el defecto genético.

Se inocula el mismo número de bacterias en tres placas de cultivo con medio carente de histidina y se obtienen los siguientes resultados tras 48 horas:

• Placa 1 (control: bacterias his⁻ + agua destilada): aparecen 3 colonias.

• Placa 2 (bacterias his⁻ + aditivo a baja concentración, 0,1 %): aparecen 4 colonias.

• Placa 3 (bacterias his⁻ + aditivo a alta concentración, 5 %): aparecen 395 colonias.

1. a) Interpretá los datos: ¿por qué aparecen algunas colonias en la Placa 1 si no hay histidina ni aditivo? ¿Qué indica el resultado de la Placa 3 sobre el efecto del aditivo en el ADN bacteriano?
2. b) Justificá por qué un resultado positivo en bacterias lleva a las agencias sanitarias a descartar o restringir el uso de esta sustancia en alimentos para consumo humano, explicando la relación biológica entre poder mutágeno y riesgo cancerígeno.

Reto del tema. Imaginá que trabajás para una agencia de bioseguridad alimentaria y tenés que realizar una evaluación preliminar de una muestra vegetal doméstica. Vas a resolver este caso mediante un breve informe bioforense organizado en cuatro fases:

1. Extracción y medición: Extraé el ADN de $100\text{ g}$ de tomate o banana empleando sal, detergente y alcohol muy frío al $96\,\%$. Medí con una regla milimetrada la altura de la interfase mucosa precipitada (anotando tu valor, ej. $0,6\text{ cm}$) y explicá la función físico-química de cada reactivo.

2. Expresión génica: A partir de la secuencia molde $3'\text{-TAC\,TTC\,AAA\,ACT-}5'$, escribí la molécula de ARNm complementaria y deducí la secuencia peptídica correspondiente usando el código genético, detallando dos diferencias estructurales entre ADN y ARN.

3. Mutación en bases de datos: Modificá la secuencia molde anterior sustituyendo su cuarta base, contando desde el extremo $3'$, por una adenina. Consultá el portal científico oficial NCBI (Gene database) para buscar un ejemplo de mutación puntual y clasificá la mutación simulada según su efecto en la proteína resultante.

4. Dictamen bioforense: Redactá una propuesta razonada que distinga lo que indica el rendimiento del extracto (cantidad aproximada de material recuperado, que depende sobre todo del tejido y del procedimiento) de las consecuencias fenotípicas que provocan las mutaciones en los cultivos, e indicá qué análisis (comparación de secuencias o marcadores con una muestra de referencia) harían falta para verificar la autenticidad y estabilidad genética.

Se valorará:

• Rigor en el procedimiento experimental casero y obtención precisa del dato métrico.

• Exactitud al modelar la transcripción, traducción y tipología de la mutación.

• Argumentación científica coherente que integre estructura molecular, expresión y fenotipo.

Las mutaciones pueden ser perjudiciales, neutras o beneficiosas. Explicá qué significa cada caso y poné un ejemplo de una mutación beneficiosa desde el punto de vista del organismo que la sufre.

Se dice que las mutaciones son «la materia prima de la evolución». Razoná por qué sin mutaciones no existiría variabilidad genética nueva sobre la que actuar.

En una población de bacterias, las mutaciones se hacen notar mucho más rápido que en una población de elefantes. Relacionalo con su reproducción asexual muy rápida (una bacteria puede dividirse cada $20$ minutos) y con el enorme número de individuos.

Observá el esquema que ilustra el cambio genético y celular en la anemia falciforme. Imaginá que en un cribado genético se identifican dos personas con mutaciones en ese mismo codón (GAA):

• Persona A: sufre una mutación puntual silenciosa en la que GAA pasa a GAG (que también codifica ácido glutámico).

• Persona B: sufre la deleción de la primera base (se pierde la G), alterando la pauta de lectura.

1. a) Predecí razonadamente el fenotipo de la persona A a nivel celular, explicando qué característica del código genético evita que desarrolle anemia falciforme.
2. b) Compará el impacto celular y funcional esperable en la persona B frente al caso de anemia falciforme mostrado en el esquema. Justificá por qué una deleción de un único nucleótido suele ser biológicamente más destructiva para la proteína que la sustitución puntual representada.

Un paciente con amigdalitis bacteriana interrumpe el tratamiento con antibiótico al tercer día de los siete prescriptos porque ya no tiene fiebre ni molestias. Su justificación es: «Si sigo tomando antibiótico, las bacterias aprenderán a combatirlo y mutarán para hacerse resistentes; es mejor dejarlo ya para no forzarlas a mutar».

1. a) Identificá el error conceptual de su planteo y rebatí su afirmación, distinguiendo claramente entre el origen aleatorio y preexistente de las mutaciones y el papel selector del antibiótico.
2. b) Predecí qué ocurrirá en la población bacteriana residual de su garganta si interrumpe el tratamiento a medias, y razoná por qué este mal uso contribuye a la proliferación de cepas multirresistentes.

Analizá la siguiente aparente contradicción médica y evolutiva:

1. Durante la Revolución Industrial, los hijos de familias inmigrantes de piel oscura que vivían en ciudades brumosas del norte de Europa padecieron altos índices de raquitismo (deformidades óseas por déficit grave de síntesis de vitamina D).

2. En la actualidad, las poblaciones de ascendencia británica (piel muy clara) que habitan en Australia presentan una de las mayores incidencias de melanoma y de degradación de folato en sangre por exceso de radiación ultravioleta.

1. a) A partir de estos datos, rebatí la idea popular de que «una mutación es por sí misma intrínsecamente beneficiosa o perjudicial para una especie».
2. b) Diseñá una hipótesis evolutiva que explique por qué las mutaciones que redujeron la síntesis de melanina fueron seleccionadas favorablemente cuando los grupos humanos colonizaron latitudes altas, analizando el compromiso biológico entre la protección contra la radiación UV y la producción de vitamina D.

En ciertas zonas rurales de África subsahariana, el 25 % de la población adulta es heterocigota para el alelo de la anemia falciforme (genotipo AS: un alelo normal A y un alelo falciforme S), mientras que los individuos homocigotos falciformes (SS) padecen una enfermedad grave con alta mortalidad sin atención hospitalaria.

1. a) Si el alelo S es letal o muy perjudicial en homocigosis, ¿por qué la selección natural no lo ha eliminado de la población? Justificá tu respuesta comparando la eficacia biológica de los tres genotipos posibles (AA, AS y SS) en una zona con alta incidencia de malaria.
2. b) Si en una región aislada se logra erradicar totalmente el mosquito transmisor de la malaria mediante medidas de control biológico sostenidas en el tiempo, predecí razonadamente qué le ocurrirá a la frecuencia del alelo S a lo largo de las siguientes generaciones.