Esercizi: Il catabolismo di lipidi e proteine

Spiega che cos'è la β-ossidazione, in quale parte della cellula avviene e quale prodotto fornisce al ciclo di Krebs. Indica inoltre quali molecole cariche di elettroni si generano durante il processo.

Le proteine della dieta non vengono immagazzinate nell'organismo. Spiega che cosa accade agli amminoacidi in eccesso: quale gruppo viene loro rimosso, come viene eliminato l'azoto in eccesso e quale destino ha il resto della molecola.

Ordina i tre tipi di biomolecole energetiche (carboidrati, lipidi e proteine) in base all'energia che forniscono per grammo e spiega perché l'organismo utilizza preferenzialmente i carboidrati e ricorre alle proteine solo in situazioni estreme.

Prima di essere ossidati, gli acidi grassi devono attivarsi legandosi al coenzima A. Spiega che cos'è il coenzima A e quale ruolo generale svolge come trasportatore di gruppi acilici nel metabolismo.

L'urea si forma nel fegato a partire dall'ammonio. Spiega perché l'organismo investe energia per convertire l'ammonio, molto tossico, in urea e indica come questa viene eliminata dal corpo.

Dove si accumulano i grassi di riserva nell'organismo? Spiega che cosa accade nel tessuto adiposo quando il corpo ha bisogno di energia (lipolisi) e quali molecole vengono allora rilasciate nel sangue.

Gli amminoacidi delle proteine ingerite possono seguire tre destini: costruire nuove proteine, trasformarsi in altre molecole azotate o essere degradati per ottenere energia. Spiegali brevemente e indica quale è prioritario quando la dieta è equilibrata.

Nella β-ossidazione gli acidi grassi si accorciano di due in due atomi di carbonio. Spiega perché ha questo nome (su quale carbonio della catena avviene l'ossidazione) e quale frammento viene liberato in ogni ciclo del processo.

Spiega perché 1 g di grasso produce più ATP di 1 g di glucosio, facendo riferimento al grado di riduzione dei carboni della catena idrocarburica degli acidi grassi e alla quantità di elettroni che possono cedere alla catena respiratoria.

Descrivi la deamminazione degli amminoacidi e spiega il destino delle due parti risultanti: il gruppo amminico (e la sua conversione in urea) e lo scheletro carbonioso (che può entrare nelle vie cataboliche come piruvato, acetil-CoA o intermedi del ciclo di Krebs).

Durante un digiuno prolungato o una dieta molto ricca di grassi aumentano i corpi chetonici nel sangue. Spiega che cosa sono i corpi chetonici e ragiona sul perché compaiono quando il ciclo di Krebs non riesce ad assimilare tutto l'acetil-CoA proveniente dalla β-ossidazione.

Il glicerolo proveniente dai trigliceridi può entrare nella glicolisi convertito in un intermedio a tre atomi di carbonio. Spiega perché questa parte dei grassi può trasformarsi in glucosio, mentre gli acidi grassi a catena pari, negli animali, non possono (l'acetil-CoA non è gluconeogenico).

Una dieta molto ricca di proteine sottopone fegato e rene a un lavoro extra. Spiega, in termini di metabolismo dell'azoto (deamminazione, ciclo dell'urea ed escrezione), perché questo tipo di dieta può risultare problematico nelle persone con malattie epatiche o renali.

Nel diabete non controllato aumenta la produzione di corpi chetonici anche se nel sangue c'è molto glucosio. Spiega questo apparente paradosso (senza insulina, il glucosio entra a fatica nelle cellule muscolari e adipose) e ragiona sul perché l'accumulo di corpi chetonici può provocare una chetoacidosi.

Un acido grasso saturo di $18$ atomi di carbonio viene degradato completamente per β-ossidazione. Calcola quanti cicli di β-ossidazione sono necessari e quante molecole di acetil-CoA si ottengono, motivando il calcolo.

Gli amminoacidi si classificano in glucogenici (la loro degradazione produce piruvato o intermedi del ciclo di Krebs) e chetogenici (producono acetil-CoA o acetoacetil-CoA). Spiega che cosa significa questa classificazione e perché durante il digiuno gli amminoacidi glucogenici possono servire per produrre glucosio.

Lo schema riassume come convergono le vie cataboliche di carboidrati, lipidi e proteine nel catabolismo cellulare aerobico:

1. a) Identifica i processi catabolici indicati con ?1 e ?2. Se un farmaco inibisce selettivamente la navetta della carnitina mitocondriale, deduci quale via (?1, ?2 o glicolisi) verrà bloccata e quali substrati dovrà privilegiare la cellula per mantenere i livelli di acetil-CoA.
2. b) In un digiuno prolungato, gran parte dell'ossalacetato del ciclo di Krebs viene deviata verso la gluconeogenesi epatica mentre la via ?1 è iperattivata. Giustifica quale destino alternativo seguirà l'acetil-CoA accumulato, non potendo condensarsi nel ciclo di Krebs.
3. c) Se si aggiunge rotenone (un inibitore che blocca il passaggio degli elettroni dal NADH al complesso I della catena respiratoria), prevedi come varierà il rapporto intramitocondriale $[\text{NADH}]/[\text{NAD}^+]$ e quale conseguenza diretta avrà sulla velocità del ciclo di Krebs.

L'acido palmitico ($\text{C}_{16}\text{H}_{32}\text{O}_2$) rende circa $106\ \text{ATP}$ dopo la sua ossidazione completa con un consumo di $23\ \text{moli di }\text{O}_2$. Il glucosio ($\text{C}_6\text{H}_{12}\text{O}_6$), invece, genera circa $36\ \text{ATP}$ consumando $6\ \text{moli di }\text{O}_2$.

1. a) Calcola la resa energetica per atomo di carbonio ($\text{ATP}/\text{C}$) di entrambi i substrati e giustifica dal punto di vista biochimico la causa di questa differenza analizzando lo stato di ossidazione medio del carbonio in carboidrati e lipidi.
2. b) Il glicogeno si accumula idratato (trattiene circa $2\ \text{g}$ di acqua per ogni grammo di glicogeno secco), mentre i trigliceridi si accumulano in forma anidra. Sapendo che $1\ \text{g}$ di grasso puro apporta circa $9\ \text{kcal}$ e $1\ \text{g}$ di glicogeno secco apporta $4\ \text{kcal}$, calcola il peso totale che dovrebbe accumulare un uccello migratore per disporre di una riserva di $18.000\ \text{kcal}$ se la immagazzinasse sotto forma di trigliceridi rispetto a glicogeno idratato, e deduci il vantaggio adattativo che ciò rappresenta.
3. c) Durante uno sforzo muscolare intenso in cui l'apporto di $\text{O}_2$ è limitante, calcola quale substrato rende più molecole di ATP per ogni mole di $\text{O}_2$ consumata ($\text{ATP}/\text{O}_2$) e prevedi quale sarà privilegiato dal muscolo in tale situazione.

Si analizzano i parametri ematici e urinari di un volontario durante uno sciopero della fame di quattro settimane. Nelle prime $24$ ore il glicogeno epatico si esaurisce totalmente; tuttavia la glicemia si mantiene stabile intorno a $60\text{ mg/dL}$. I livelli plasmatici di acetoacetato e $\beta$-idrossibutirrato aumentano di oltre $25$ volte a partire dal quarto giorno, mentre l'eliminazione di urea urinaria presenta un picco iniziale nei giorni 2-3 per poi scendere a valori minimi stabili.

1. a) Giustifica da dove proviene il glucosio plasmatico a partire dal secondo giorno se il glicogeno non è più disponibile, e spiega perché la degradazione netta delle proteine muscolari (riflessa nell'urea) diminuisce in modo così marcato dopo la prima settimana.
2. b) Ragiona sul perché l'encefalo non può ossidare direttamente gli acidi grassi provenienti dal tessuto adiposo e su come la sintesi dei corpi chetonici agisca come meccanismo protettivo della massa muscolare scheletrica.
3. c) Se a questo individuo venisse somministrata per errore una dose elevata di insulina al giorno 15 di digiuno, prevedi e giustifica che cosa accadrebbe alla lipolisi negli adipociti, alla produzione di corpi chetonici e all'apporto energetico al cervello.

A $48$ ore dalla nascita, un neonato allattato con latte materno presenta letargia progressiva, vomito e alcalosi respiratoria. L'esame del sangue rivela iperammoniemia severa ($[\text{NH}_4^+] > 450\ \mu\text{mol/L}$), un marcato aumento di glutammina e alanina e concentrazioni non rilevabili di citrullina e urea.

1. a) Sapendo che i primi due enzimi del ciclo sono mitocondriali (carbamoil-fosfato sintetasi I e ornitina transcarbamilasi, responsabile della formazione di citrullina) e che i restanti sono citosolici, deduci con ragionamento in quale organulo e in quale tratto del ciclo si trova il difetto enzimatico.
2. b) Giustifica a livello molecolare perché l'accumulo di ammonio è particolarmente tossico per i neuroni: collega l'eccesso di $\text{NH}_4^+$ con lo spostamento dell'equilibrio della glutammato deidrogenasi, l'esaurimento di $\alpha$-chetoglutarato e l'arresto della produzione mitocondriale di ATP.
3. c) Progetta un intervento terapeutico che combini il controllo dell'assunzione di macronutrienti con la somministrazione di fenilbutirrato di sodio (farmaco che si coniuga con la glutammina formando un derivato che viene escreto direttamente con le urine), giustificando come ciascuna misura riduce la tossicità dell'azoto.

In un test da sforzo sportivo si registra il quoziente respiratorio ($\text{RER} = \text{V}_{\text{CO}_2} / \text{V}_{\text{O}_2}$). A intensità moderata ($50\,\%\ \text{VO}_{2\text{max}}$) il $\text{RER}$ si attesta a $0,71$; a intensità elevata ($85\,\%\ \text{VO}_{2\text{max}}$) sale a $0,98$. Al chilometro 32 di una maratona, un corridore esaurisce completamente le sue riserve di glicogeno muscolare ed epatico (il fenomeno noto come «il muro») e la sua velocità cala bruscamente.

1. a) Interpreta i valori di $\text{RER}$ spiegando quale combustibile predomina in ciascun caso e giustifica dal punto di vista biochimico perché l'ossidazione completa di un acido grasso genera un quoziente vicino a $0,70$ mentre quella del glucosio è uguale a $1,00$.
2. b) Se gli acidi grassi apportano più del doppio dell'energia per grammo rispetto ai carboidrati, ragiona sul perché l'atleta è costretto a ridurre notevolmente il proprio ritmo di corsa quando dipende esclusivamente da essi (confronta il consumo di $\text{O}_2$ per ATP generato e la velocità massima di flusso enzimatico della $\beta$-ossidazione rispetto alla glicolisi).
3. c) Perché l'acetil-CoA proveniente dalla $\beta$-ossidazione entri nel ciclo di Krebs è necessario l'ossalacetato, il cui pool viene reintegrato (anaplerosi) in gran parte a partire dal piruvato glicolitico tramite la piruvato carbossilasi. Giustifica che cosa accade al ciclo di Krebs (e all'ossidazione dei grassi) quando la disponibilità di piruvato cala drasticamente (ruolo anaplerotico).

La tabella seguente confronta le tre principali strategie di escrezione dell'azoto amminico nei vertebrati:

1. a) Identifica con ragionamento quale molecola (ammonio, urea o acido urico) corrisponde a ciascuna strategia e collega il costo di ATP investito alla disponibilità di acqua dell'habitat degli animali che le utilizzano.
2. b) La rana verde (Pelophylax perezi) impiega la strategia A durante la sua fase larvale acquatica (girino), ma passa a impiegare la strategia B dopo la metamorfosi ad adulto terrestre. Giustifica i cambiamenti enzimatici che devono essere indotti nel suo fegato durante questo processo e il bilancio osmotico ed energetico che spiega questa transizione.
3. c) Prevedi e giustifica quali conseguenze avrebbe sulla vitalità e sullo sviluppo embrionale di un uccello una mutazione che inattivasse la sintesi di acido urico, facendo sì che l'embrione escretesse solo urea all'interno dell'uovo con guscio.

Un compagno di classe afferma in un dibattito: «Noi mammiferi non possiamo sintetizzare glucosio a partire dai grassi in nessuna circostanza, perché nel ciclo di Krebs entrano 2 carboni come acetil-CoA e se ne liberano 2 carboni come $\text{CO}_2$, il che impedisce un guadagno netto di ossalacetato per la gluconeogenesi».

1. a) Spiega perché il ragionamento del tuo compagno è corretto per gli acidi grassi a catena pari, dimostrando con il bilancio dei carboni del ciclo di Krebs perché la degradazione dell'acetil-CoA non consente la sintesi netta di glucosio nei mammiferi.
2. b) Confuta la sua conclusione generale: dimostra che cosa accade ossidando acidi grassi con numero dispari di carboni, specificando quale molecola rende la sua ultima tiolisi, come entra nel ciclo di Krebs e perché questa consente invece un guadagno netto di scheletri carboniosi per la gluconeogenesi.
3. c) Prevedi con ragionamento che cosa accadrebbe alla glicemia di un animale in digiuno prolungato se gli si somministra per via endovenosa propionato rispetto a se gli si somministra acetato.

Durante i mesi di ibernazione, l'orso nero (Ursus americanus) non mangia, non beve e non urina, e nonostante ciò mantiene la temperatura corporea e perde appena un $5\,\%$ della sua massa muscolare. Le analisi fisiologiche forniscono i seguenti dati:

1. Il suo quoziente respiratorio ($\text{CR} = \text{volume di CO}_2\text{ prodotto} / \text{volume di O}_2\text{ consumato}$) scende da $1,0$ prima dell'ibernazione a $0,71$ durante il letargo.

2. La sua osmolarità plasmatica e la volemia si mantengono costanti senza ingerire liquidi.

3. I livelli di urea nel sangue non aumentano.

A partire da questi dati:

1. a) Interpreta il valore di $\text{CR} = 0,71$: identifica quale combustibile metabolico sta utilizzando quasi in modo esclusivo e giustifica perché questo combustibile produce un quoziente respiratorio nettamente inferiore a $1,0$.
2. b) Spiega l'origine dell'acqua metabolica che evita la disidratazione dell'animale, indicando in quale organulo, complesso enzimatico e reazione concreta della respirazione cellulare si genera.
3. c) Giustifica perché l'uso preferenziale di questo combustibile previene l'atrofia muscolare dovuta alla gluconeogenesi e spiega quale via segue l'azoto del catabolismo degli amminoacidi affinché l'animale non si intossichi con l'ammonio senza emettere urina.