Ejercicios: Virus, viroides y priones

Expón tres razones por las que los virus no se consideran seres vivos según los criterios clásicos (organización celular, metabolismo y reproducción) y una razón por la que el debate sigue abierto.

Describe la estructura básica de un virus (genoma, cápsida y, en algunos, envoltura) y explica la diferencia entre un virus desnudo y un virus envuelto, con un ejemplo de cada uno.

¿Qué son los viroides y qué son los priones? Indica a qué organismos infectan los primeros y cita una enfermedad humana o animal causada por priones.

Explica qué es un bacteriófago, describe su estructura (cabeza con el genoma, cola y fibras de fijación) e indica cuál es su «presa» y por qué cada fago infecta solo a ciertas bacterias.

Diferencia los virus con genoma de ADN de los de ARN, y pon un ejemplo de enfermedad causada por cada tipo (herpes o viruela frente a gripe, sarampión o COVID-19), indicando qué implica para su variabilidad.

¿Qué es una vacuna y cómo «entrena» al sistema inmunitario sin provocar la enfermedad? Cita dos tipos de vacunas (atenuadas, inactivadas, de subunidades, de ARN mensajero) y explica en qué se diferencian.

Explica qué es la especificidad de hospedador de un virus (¿por qué el virus del mosaico del tabaco no nos infecta?) y qué barreras debe superar un virus para infectar a una especie distinta (receptores, maquinaria celular).

Nombra tres vías de transmisión de virus (respiratoria, fecal-oral, sexual o sanguínea, por vectores como mosquitos) con un ejemplo de enfermedad para cada una, e indica una medida de prevención específica de cada vía.

Describe el ciclo lítico y el ciclo lisogénico de un bacteriófago, indicando en qué se diferencian y qué consecuencia tiene para la bacteria que el fago entre en latencia.

Observa la estructura del virus de la imagen. a) Explica la función de las estructuras 1, 2 y 4 durante la infección de una célula. b) Razona por qué la estructura 3 hace a este tipo de virus especialmente sensible al jabón y a las soluciones alcohólicas. c) ¿Se puede saber solo con la imagen si su genoma es ADN o ARN? Justifica tu respuesta.

El enfoque «una sola salud» (one health) entiende la salud humana, la de los animales y la del medioambiente como un único sistema conectado. Explícalo a partir de las zoonosis víricas: pon dos ejemplos (rabia, gripe aviar o COVID-19) y razona cómo la deforestación, la ganadería intensiva y el comercio de fauna favorecen que un virus salte de una especie animal al ser humano.

Ordena y describe las fases del ciclo de replicación de un virus (adsorción, penetración, replicación y síntesis, ensamblaje, liberación), e indica en qué pasos pueden actuar los fármacos antivirales (bloqueo de la entrada, inhibición de la polimerasa o de la proteasa).

La gripe cambia de dos maneras. Diferencia la deriva antigénica (mutaciones puntuales anuales) del cambio o salto antigénico (recombinación entre virus, origen de las pandemias), y razona por qué la gripe aviar y la porcina se vigilan como posibles fuentes de nuevos virus pandémicos.

Las vacunas de ARN mensajero se estrenaron masivamente con la COVID-19. Explica cómo funcionan (instrucción temporal para que nuestras células fabriquen el antígeno), qué ventaja de rapidez de diseño ofrecen y por qué es falso que puedan modificar nuestro ADN (¿dónde actúa el ARNm y qué vida media tiene?).

El virus del papiloma humano (VPH) puede causar cáncer de cuello uterino y otros tumores. Explica cómo un virus puede favorecer el cáncer (alteración del control del ciclo celular por sus proteínas), por qué tarda años en aparecer y por qué la vacunación de adolescentes —varones y mujeres— es una vacuna contra el cáncer.

El VIH infecta a los linfocitos T CD4. Explica por qué la destrucción de esas células desorganiza todo el sistema inmunitario, qué es el sida (la fase final sin tratamiento) y por qué los antirretrovirales convierten la infección en una enfermedad crónica controlada pero no la curan (reservorios de virus latente).

En un laboratorio se analizan dos virus emergentes que infectan linfocitos humanos: el virus Alpha (con genoma de ADN bicatenario de $150\text{ kb}$) y el virus Beta (con genoma de ARN monocatenario de $15\text{ kb}$). Se aíslan partículas virales de pacientes tras seis meses de infección:

• En Alpha, la secuencia del gen de la glicoproteína de adhesión presenta una divergencia media del $0.001\,\%$ respecto a la cepa inoculada.

• En Beta, la divergencia en la proteína homóloga es del $4.2\,\%$, encontrándose una amplia nube de variantes en un mismo hospedador.

1. a) Justifica a nivel molecular y enzimático la causa de esta enorme disparidad en las tasas de mutación observadas entre ambos virus.
2. b) Para combatir ambos patógenos, se ensaya una vacuna de subunidades proteicas basada en una única variante de la proteína de adhesión y un fármaco inhibidor de dicha proteína. Predice razonadamente el pronóstico de efectividad a medio plazo de estas estrategias en Alpha y en Beta.
3. c) ¿Qué diana vírica o estrategia farmacológica propondrías para el virus Beta con el fin de reducir la probabilidad de que desarrolle variantes resistentes?

Un equipo de investigación intenta determinar la naturaleza del agente infeccioso causante de una nueva encefalopatía espongiforme. Para ello, somete muestras de tejido cerebral infeccioso a distintos tratamientos antes de inocularlas en ratones sanos de laboratorio:

• Tratamiento 1: Digestión exhaustiva con DNAsas y RNAsas $\rightarrow$ El $100\,\%$ de los ratones enferma.

• Tratamiento 2: Irradiación ultravioleta a dosis letales para ácidos nucleicos $\rightarrow$ El $100\,\%$ de los ratones enferma.

• Tratamiento 3: Autoclave a $121\text{ }^\circ\text{C}$ durante $20\text{ minutos}$ $\rightarrow$ El $100\,\%$ de los ratones enferma.

• Tratamiento 4: Ebullición prolongada en hidróxido sódico ($1\text{ M}$) o digestión con proteasas enérgicas $\rightarrow$ Ningún ratón enferma.

• Tratamiento 5: Se inocula la muestra infecciosa intacta en ratones Knock-Out a los que se ha suprimido el gen $PRNP$ (no expresan la proteína celular normal $\text{PrP}^\text{C}$) $\rightarrow$ Ningún ratón desarrolla la enfermedad ni multiplica el agente patógeno.

1. a) Interpreta los resultados de los tratamientos 1, 2 y 4: deduce la naturaleza bioquímica del agente patógeno y justifica por qué su descubrimiento supuso una aparente violación del dogma central de la biología molecular.
2. b) Explica a nivel estructural (conformación secundaria y agregación) por qué el tratamiento 3 fracasó pero el tratamiento 4 logró neutralizar la infectividad.
3. c) Deduce a partir del tratamiento 5 el mecanismo por el cual este patógeno logra «replicarse» en un hospedador sano y explica por qué los ratones sin el gen $PRNP$ resultan inmunes.

Formas parte de un panel epidemiológico que debe evaluar la viabilidad biológica de erradicar tres patógenos víricos:

• Virus A (Virus de la rabia): Virus de ARN; letalidad cercana al $100\,\%$; infecta a múltiples mamíferos silvestres (murciélagos, zorros) y domésticos; existe una vacuna inactivada altamente eficaz.

• Virus B (Poliovirus tipo 1): Virus de ARN; reservorio exclusivamente humano; entre el $90\,\%$ y el $95\,\%$ de los infectados son completamente asintomáticos pero excretan partículas víricas viables en heces durante semanas; existe vacuna oral e inactivada eficaz.

• Virus C (Virus del sarampión): Virus de ARN; reservorio exclusivamente humano; prácticamente el $100\,\%$ de los infectados desarrolla clínica florida característica (fiebre, exantema) sin casos asintomáticos que transmitan; $R_0 \approx 12\text{-}18$; existe vacuna atenuada eficaz.

1. a) Basándote en el concepto de reservorio natural, justifica por qué el Virus A no es biológicamente erradicable a escala global, a diferencia de lo que se logró con la viruela humana.
2. b) Compara las dificultades epidemiológicas del Virus B frente al Virus C: ¿cuál de los dos plantea un mayor obstáculo para la detección y aislamiento precoz de las cadenas de transmisión? Justifica tu respuesta.
3. c) Diseña un método de vigilancia epidemiológica no invasivo que permita detectar la circulación activa del Virus B en una ciudad sin necesidad de realizar tomas de muestras clínicas individuales a toda la población.

En una región de selva tropical se talan $60,000\text{ hectáreas}$ de bosque primario para implantar monocultivos y explotaciones porcinas intensivas. Dos años después, se registra un brote de síndrome respiratorio agudo y encefalitis en trabajadores de las granjas, causado por un virus ARN nuevo emparentado con patógenos de murciélagos.

1. a) Formula una hipótesis ecológica que describa la cadena de transmisión del salto zoonótico (spillover), explicando el papel de la perturbación del ecosistema, el murciélago como reservorio silvestre y el ganado porcino como hospedador amplificador.
2. b) El muestreo biológico revela que en los fragmentos de bosque degradado la riqueza de especies de murciélagos ha descendido un $65\,\%$, pero la densidad de una especie oportunista reservorio del virus se ha triplicado. Relaciona este patrón con el concepto ecológico del «efecto de dilución» y argumenta por qué la pérdida de biodiversidad incrementa el riesgo de zoonosis.
3. c) Desde el enfoque multidisciplinar One Health («Una sola salud»), diseña dos medidas de prevención aplicables sobre el medio ambiente o la gestión agropecuaria que eviten futuros eventos de emergencia vírica en la zona.

El viroide del tubérculo fusiforme de la papa (PSTVd) consta de una sola molécula circular de ARN monocatenario de 359 nucleótidos. El análisis de su secuencia revela que carece por completo de codones de inicio AUG y de cualquier marco abierto de lectura (ORF), por lo que no sintetiza ninguna proteína.

1. a) Al incubar PSTVd con ribosomas y factores de traducción en un tubo de ensayo no se sintetiza ningún péptido. Sin embargo, al inocularlo en núcleos de células de papa, el viroide se replica profusamente. Justifica cómo logra un ácido nucleico no codificante multiplicarse dentro de la célula vegetal y deduce qué enzima nuclear de la planta es secuestrada para este fin.
2. b) Si el viroide no produce toxinas ni proteínas de cápsida, ¿cómo causa necrosis y malformaciones graves en la planta? Explica el mecanismo patogénico a nivel molecular basándote en el procesamiento celular del ARN exógeno mediante enzimas tipo Dicer y la vía del ARN de interferencia (siRNA).
3. c) Ciertos viroides presentan dominios con actividad ribozima capaces de catalizar su propio corte y ligamiento durante la replicación. Justifica por qué se considera a los viroides candidatos a «fósiles moleculares» de las etapas iniciales del origen de la vida celular.