Exercices: Les mutations

Expliquer ce qu'est une mutation et quand elle apparaît généralement (erreurs lors de la copie de l'ADN ou action d'agents extérieurs).

Distinguer une mutation survenant dans une cellule somatique (par exemple de la peau) d'une mutation survenant dans une cellule germinale : laquelle des deux peut être transmise à la descendance ?

Citer trois agents mutagènes, physiques ou chimiques, et expliquer brièvement comment ils agissent sur l'ADN.

Distinguer les termes mutation et mutagène, et donner un exemple de chacun.

Les mutations peuvent être délétères, neutres ou bénéfiques. Expliquer ce que signifie chaque cas et donner un exemple de mutation bénéfique du point de vue de l'organisme qui la porte.

Les mutations géniques peuvent être des substitutions (remplacement d'une base par une autre), des insertions (ajout d'une base) ou des délétions (perte d'une base). Illustrer les trois types en modifiant le mot PALO et expliquer chacun d'eux.

En plus des mutations qui modifient une base, il existe des mutations chromosomiques qui touchent des fragments de chromosome ou des chromosomes entiers. Expliquer la différence à l'aide de la comparaison avec un livre : changer une lettre, par opposition à perdre ou dupliquer une page.

La trisomie 21 (syndrome de Down) est due à la présence de trois copies du chromosome 21 au lieu de deux. Expliquer pourquoi il ne s'agit pas d'une mutation d'un gène précis, mais d'une modification du nombre de chromosomes, et à quel moment de la formation des gamètes elle peut apparaître.

La plupart des mutations n'ont pas de conséquences. Expliquer deux raisons pour lesquelles de nombreuses mutations passent inaperçues (systèmes de réparation de l'ADN et caractéristiques du code génétique).

Expliquer quelle relation existe entre l'accumulation de mutations dans des gènes qui contrôlent le cycle cellulaire et l'apparition du cancer.

On dit que les mutations sont « la matière première de l'évolution ». Justifier pourquoi, sans mutations, il n'existerait pas de nouvelle variabilité génétique sur laquelle la sélection puisse agir.

Justifier pourquoi l'insertion ou la perte d'une base est généralement plus grave pour la protéine que le remplacement d'une base par une autre, en utilisant la phrase de mots de trois lettres « UNE OIE VIT ICI » comme modèle du cadre de lecture des codons.

Dans une population de bactéries, les mutations se manifestent beaucoup plus vite que dans une population d'éléphants. Relier ce constat à leur reproduction asexuée très rapide (une bactérie peut se diviser toutes les $20$ minutes) et au nombre énorme d'individus.

Le tabac, le rayonnement ultraviolet et certains virus augmentent le risque de cancer, mais toutes les personnes exposées ne tombent pas malades. Expliquer pourquoi le cancer est considéré comme une maladie multifactorielle dans laquelle interviennent les mutations accumulées, le hasard et la prédisposition génétique de chaque personne.

Un enfant présente une mutation dominante qu'aucun de ses parents ne possède. Expliquer comment elle peut apparaître « de novo » si la mutation est survenue dans l'ovule ou dans le spermatozoïde à l'origine de cet enfant, et s'il pourra la transmettre à ses enfants.

Le virus de la grippe change un peu chaque année. Relier ce fait à son taux de mutation élevé lors de la copie de son matériel génétique et expliquer pourquoi le vaccin contre la grippe doit être mis à jour chaque saison alors que d'autres vaccins protègent pendant des années.

Un patient à qui l'on a retiré avec succès un mélanome dans le dos soulève deux questions lors de la consultation médicale :

1. « Je m'inquiète d'avoir transmis cette mutation à mon fils nouveau-né ».

2. « Maintenant qu'on m'a enlevé la tumeur et que ma peau est bronzée et tannée, je suis immunisé et je n'ai plus besoin de mettre de crème solaire ».

Réfuter de façon argumentée les deux affirmations :

1. a) Justifier pourquoi son fils n'héritera pas de ce mélanome, en distinguant les mutations dans les cellules somatiques et dans les cellules germinales.
2. b) Expliquer pourquoi il est biologiquement faux que la peau s'« immunise » contre le cancer, en détaillant la relation entre le rayonnement ultraviolet accumulé, les mutations dans des proto-oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeurs et le dérèglement du cycle cellulaire.

Observer le schéma qui illustre le changement génétique et cellulaire dans la drépanocytose. Imaginer que, lors d'un dépistage génétique, deux personnes présentent des mutations dans ce même codon (GAA) :

• Personne A : subit une mutation ponctuelle silencieuse dans laquelle GAA devient GAG (qui code aussi l'acide glutamique).

• Personne B : subit la délétion de la première base (la G est perdue), ce qui modifie le cadre de lecture.

1. a) Prévoir, en justifiant, le phénotype de la personne A à l'échelle cellulaire, en expliquant quelle caractéristique du code génétique l'empêche de développer une drépanocytose.
2. b) Comparer l'impact cellulaire et fonctionnel attendu chez la personne B avec le cas de drépanocytose montré dans le schéma. Justifier pourquoi la délétion d'un seul nucléotide est généralement biologiquement plus destructrice pour la protéine que la substitution ponctuelle représentée.

Un patient atteint d'une angine bactérienne arrête son traitement antibiotique au troisième jour sur les sept prescrits parce qu'il n'a plus de fièvre ni de gêne. Sa justification est : « Si je continue à prendre l'antibiotique, les bactéries vont apprendre à le combattre et muter pour devenir résistantes ; il vaut mieux arrêter maintenant pour ne pas les forcer à muter ».

1. a) Identifier l'erreur de raisonnement du patient et réfuter son affirmation, en distinguant clairement l'origine aléatoire et préexistante des mutations et le rôle sélecteur de l'antibiotique.
2. b) Prévoir ce qui se passera dans la population bactérienne résiduelle de sa gorge s'il interrompt le traitement à mi-parcours, et justifier pourquoi ce mauvais usage contribue à la prolifération de souches multirésistantes.

Dans un laboratoire, on analyse deux variants mutants d'un gène qui code une enzyme essentielle de 320 acides aminés. Dans l'ARNm, la séquence normale qui code les acides aminés 10, 11 et 12 est 5'-AUG GCU UUA-3' (méthionine-alanine-leucine) :

• Variant 1 : subit la délétion d'un seul nucléotide (le C du codon GCU).

• Variant 2 : subit la délétion du triplet GCU entier (trois nucléotides sont perdus d'un coup).

1. a) Sachant que, dans le variant 1, le nouveau codon formé par la jonction des nucléotides contigus est GUU (valine), expliquer ce que signifie que le cadre de lecture a été modifié (décalage du cadre de lecture) et comment cela affectera la séquence d'acides aminés à partir de ce point jusqu'à la fin de la protéine.
2. b) Justifier lequel des deux variants a le plus de chances de conserver une partie de l'activité fonctionnelle de l'enzyme et lequel donnera presque à coup sûr une protéine non fonctionnelle ou tronquée prématurément.

Analyser la contradiction apparente suivante, d'ordre médical et évolutif :

1. Pendant la révolution industrielle, les enfants de familles immigrées à la peau foncée vivant dans des villes brumeuses du nord de l'Europe ont souffert de taux élevés de rachitisme (déformations osseuses dues à un déficit grave de synthèse de vitamine D).

2. Aujourd'hui, les populations d'ascendance britannique (peau très claire) qui vivent en Australie présentent l'une des plus fortes incidences de mélanome et de dégradation du folate sanguin due à un excès de rayonnement ultraviolet.

1. a) À partir de ces données, réfuter l'idée répandue selon laquelle « une mutation est en elle-même intrinsèquement bénéfique ou délétère pour une espèce ».
2. b) Formuler une hypothèse évolutive expliquant pourquoi les mutations qui ont réduit la synthèse de mélanine ont été sélectionnées favorablement lorsque les groupes humains ont colonisé les hautes latitudes, en analysant le compromis biologique entre la protection contre le rayonnement UV et la production de vitamine D.

Dans certaines zones rurales d'Afrique subsaharienne, 25 % de la population adulte est hétérozygote pour l'allèle de la drépanocytose (génotype AS : un allèle normal A et un allèle falciforme S), tandis que les individus homozygotes falciformes (SS) souffrent d'une maladie grave à forte mortalité sans prise en charge hospitalière.

1. a) Si l'allèle S est létal ou très défavorable à l'état homozygote, pourquoi la sélection naturelle ne l'a-t-elle pas éliminé de la population ? Justifier la réponse en comparant l'efficacité biologique des trois génotypes possibles (AA, AS et SS) dans une zone à forte incidence de paludisme.
2. b) Si, dans une région isolée, le moustique vecteur du paludisme est totalement éradiqué grâce à des mesures de lutte biologique maintenues dans le temps, prévoir, en justifiant, ce qu'il adviendra de la fréquence de l'allèle S au cours des générations suivantes.

Pour vérifier si un nouvel additif alimentaire est sûr, un laboratoire réalise le test d'Ames avec des bactéries Salmonella incapables de synthétiser l'histidine (souche his⁻), qui ne peuvent pas se diviser dans un milieu dépourvu de cet acide aminé, sauf si elles subissent une mutation qui corrige le défaut génétique.

On inocule le même nombre de bactéries dans trois boîtes de culture avec un milieu sans histidine et on obtient les résultats suivants au bout de 48 heures :

• Boîte 1 (témoin : bactéries his⁻ + eau distillée) : 3 colonies apparaissent.

• Boîte 2 (bactéries his⁻ + additif à faible concentration, 0,1 %) : 4 colonies apparaissent.

• Boîte 3 (bactéries his⁻ + additif à forte concentration, 5 %) : 395 colonies apparaissent.

1. a) Interpréter les données : pourquoi des colonies apparaissent-elles dans la boîte 1 alors qu'il n'y a ni histidine ni additif ? Que indique le résultat de la boîte 3 sur l'effet de l'additif sur l'ADN bactérien ?
2. b) Justifier pourquoi un résultat positif chez les bactéries conduit les agences sanitaires à écarter ou à restreindre l'usage de cette substance dans les aliments destinés à la consommation humaine, en expliquant la relation biologique entre pouvoir mutagène et risque cancérogène.

Une patiente diagnostiquée avec une tumeur solide se voit prescrire une radiothérapie fractionnée (doses calculées de rayonnement ionisant administrées quotidiennement pendant 5 semaines, avec des pauses le week-end), plutôt qu'une seule séance de rayonnement massif.

1. a) Résoudre le paradoxe médical apparent : comment le rayonnement (un agent mutagène pouvant induire un cancer) peut-il servir à traiter et à éradiquer une tumeur ? Fonder l'explication sur le taux de prolifération cellulaire, l'accumulation de lésions létales de l'ADN et l'induction de l'apoptose.
2. b) Justifier biologiquement pourquoi la radiothérapie est administrée en doses fractionnées avec des pauses périodiques, en comparant la capacité des points de contrôle et des systèmes de réparation de l'ADN dans les cellules saines environnantes et dans les cellules tumorales.

Défi du thème. Imaginer que vous travaillez pour une agence de biosécurité alimentaire et que vous devez réaliser une évaluation préliminaire d'un échantillon végétal domestique. Vous résoudrez ce cas au moyen d'un bref rapport bioforensique organisé en quatre phases :

1. Extraction et mesure : Extraire l'ADN de $100\text{ g}$ de tomate ou de banane à l'aide de sel, de liquide vaisselle et d'alcool très froid à $96\,\%$. Mesurer à la règle graduée en millimètres la hauteur de l'interface muqueuse précipitée (en notant votre valeur, par ex. $0,6\text{ cm}$) et expliquer la fonction physico-chimique de chaque réactif.

2. Expression génique : À partir de la séquence matrice $3'\text{-TAC\,TTC\,AAA\,ACT-}5'$, écrire la molécule d'ARNm complémentaire et déduire la séquence peptidique correspondante à l'aide du code génétique, en détaillant deux différences structurales entre l'ADN et l'ARN.

3. Mutation dans les bases de données : Modifier la séquence matrice précédente en remplaçant sa quatrième base, en comptant depuis l'extrémité $3'$, par une adénine. Consulter le portail scientifique officiel NCBI (Gene database) pour chercher un exemple de mutation ponctuelle et classer la mutation simulée selon son effet sur la protéine obtenue.

4. Conclusion bioforensique : Rédiger une proposition argumentée qui distingue ce qu'indique le rendement de l'extrait (quantité approximative de matériel récupéré, qui dépend surtout du tissu et de la procédure) des conséquences phénotypiques provoquées par les mutations dans les cultures, et indiquer quelles analyses (comparaison de séquences ou de marqueurs avec un échantillon de référence) seraient nécessaires pour vérifier l'authenticité et la stabilité génétique.

Seront évalués :

• La rigueur de la démarche expérimentale réalisée à la maison et l'obtention précise de la donnée mesurée.

• L'exactitude dans la modélisation de la transcription, de la traduction et du type de mutation.

• Une argumentation scientifique cohérente qui intègre structure moléculaire, expression et phénotype.