Exercícios: As mutações

O que é uma mutação? Explique a diferença entre uma mutação gênica (ou pontual) e uma mutação cromossômica, dando um exemplo de cada uma.

No esquema, a sequência A é um fragmento de RNAm normal e as sequências B e C sofreram uma mutação. Indique que tipo de mutação (substituição, inserção ou deleção) ocorreu em cada uma delas e justifique qual provoca uma mudança no quadro de leitura e por quê.

Indique dois agentes mutagênicos, um físico e um químico, e explique resumidamente como danificam o DNA.

Classifique as seguintes mutações pontuais de acordo com o seu efeito na proteína: uma substituição que não altera o aminoácido, uma substituição que o troca por outro e uma substituição que converte um códon em um códon de terminação. Indique qual das três é geralmente mais grave e por quê.

O que é uma mutação cromossômica estrutural? Dê dois exemplos de alterações estruturais dos cromossomos (deleção, duplicação, inversão ou translocação) e explique brevemente em que consiste uma delas.

As mutações podem ser espontâneas ou induzidas. Explique a diferença entre ambas e apresente um exemplo de causa para cada tipo.

Todas as mutações são prejudiciais? Justifique a sua resposta e apresente um exemplo de mutação que tenha sido vantajosa para uma espécie.

Explique o que é a taxa de mutação e justifique por que os seres vivos mantêm taxas de mutação baixas, mas não nulas, relacionando esse fato com o equilíbrio entre estabilidade genética e variabilidade.

Uma mutação altera o códon GAA para GAG, codificando ambos os códons o mesmo aminoácido (ácido glutâmico). Como se denomina esse tipo de mutação e por que razão ela não altera a proteína resultante?

Explique a diferença, quanto às suas consequências e à sua transmissão à descendência, entre uma mutação que ocorre em uma célula somática e outra que ocorre em uma célula da linha germinativa.

Afirma-se que as mutações são a fonte primária de variabilidade genética. Explique que relação existe entre as mutações, a evolução das espécies e a biodiversidade.

Em um gene ocorre a deleção de um único nucleotídeo na região codificante. Explique o que acontece com a janela de leitura a partir desse ponto, por que motivo todos os aminoácidos posteriores podem ser alterados e justifique se uma deleção desse tipo será mais prejudicial no início do gene ou no final.

As células possuem sistemas de reparo do DNA que corrigem muitos dos danos que escapam à DNA polimerase. Explique o que acontece quando um dano não é reparado e justifique por que os indivíduos com xeroderma pigmentoso, cujo sistema de reparo dos dímeros de timina causados pela radiação ultravioleta é deficiente, apresentam um risco tão elevado de câncer de pele.

A síndrome de Down deve-se à presença de uma cópia extra do cromossomo 21 (trissomia do 21). Explique que tipo de mutação é, como ela pode se originar por uma não disjunção durante a meiose e justifique por que razão as mutações desse tipo afetam simultaneamente muitas características.

Uma mutação situada na região reguladora de um gene impede que ele seja transcrito, ainda que a sua sequência codificante seja completamente normal. Explique como isso é possível e compare o efeito dessa mutação com o de uma substituição em um éxon do mesmo gene.

Os retrovírus, como o HIV, copiam seu genoma por meio da transcriptase reversa, uma enzima desprovida de atividade de correção de erros. Justifique por que esses vírus apresentam taxas de mutação muito elevadas e explique que consequências esse fato acarreta para o tratamento das infecções que eles causam e para o desenvolvimento de vacinas.

No gene CFTR, a mutação mais frequente causadora de fibrose cística (ΔF508) consiste na perda de três nucleotídeos: CTT. A sequência da cadeia codificante de DNA entre os códons 506 e 509 é:

5'-... ATC ATC TTT GGT ...-3' (Ile506 - Ile507 - Phe508 - Gly509).

Após a deleção dos três nucleotídeos centrais CTT (a última base de ATC 507 e as duas primeiras de TTT 508), a sequência resultante fica: 5'-... ATC ATT GGT ...-3'.

1. a) Sabendo que tanto ATC como ATT codificam isoleucina, justifique por que razão esta mutação não altera a matriz de leitura posterior e qual é a única alteração que sofre a estrutura primária da proteína CFTR.
2. b) Em outro paciente detecta-se a deleção de um único nucleotídeo nessa mesma região (a perda do 'C' no tripleto 507). Fundamente que consequências terá esta mutação sobre a matriz de leitura, sobre a sequência de aminoácidos a jusante e sobre a probabilidade de a proteína resultar truncada.
3. c) Existem fármacos em desenvolvimento ('corretores') que conseguem fazer com que a proteína CFTR chegue à membrana celular se conservar o seu tamanho completo, ainda que lhe falte um aminoácido. Preveja de forma fundamentada qual dos dois pacientes poderia se beneficiar desta terapia e por que razão no outro ela resultará totalmente ineficaz.

Em uma região onde a malária é endêmica, a frequência do alelo mutante $Hb^S$ (responsável pela anemia falciforme em homozigose) se mantém estável em torno de 0,12 devido à vantagem seletiva que confere aos heterozigotos diante da infecção por Plasmodium.

1. a) Após uma campanha sanitária intensiva, consegue-se erradicar completamente a malária nessa região. Preveja, de forma fundamentada, como evoluirá a frequência do alelo $Hb^S$ ao longo das gerações seguintes.
2. b) Justifique por que o alelo $Hb^S$ não desaparecerá imediatamente da população, apesar de ser letal ou gravemente prejudicial em homozigose.
3. c) Uma pessoa afirma: «Tendo desaparecido a malária, a mutação $Hb^S$ deixou de existir na população». Refute essa afirmação distinguindo com clareza entre a origem de uma mutação e o seu valor adaptativo em função do ambiente.

No gene de uma enzima metabólica essencial, analisam-se dois mutantes independentes que apresentam alterações no códon número 45, cujo tripleto original no RNAm é GGU (glicina):

• Mutante 1: apresenta o códon AGU (serina).

• Mutante 2: apresenta o códon UGU (cisteína).

1. a) Se o resíduo 45 se encontra na superfície da enzima, exposto ao meio aquoso e longe do centro catalítico, preveja de forma fundamentada qual das duas substituições terá menor probabilidade de alterar a conformação ativa da proteína.
2. b) Comprova-se que, ao oxidar ligeiramente o meio, o mutante 2 forma agregados moleculares gigantes e inativos constituídos por dímeros covalentes da enzima, fenômeno ausente no tipo selvagem e no mutante 1. Justifique, em nível químico, esse comportamento.
3. c) Se uma terceira linhagem mutante apresentar nesse mesmo códon o tripleto GGA, que consequência fenotípica haverá sobre a atividade enzimática? Justifique sua resposta indicando a propriedade do código genético que explica esse fato.

A análise genômica de um recém-nascido completamente saudável revela que ele é portador de aproximadamente 70 mutações pontuais de novo ausentes no genoma dos seus progenitores. Os seus familiares temem que essas mutações provoquem o desenvolvimento de doenças graves no futuro.

1. a) Utilizando a organização do genoma humano e as características do código genético, justifique por que razão a imensa maioria dessas 70 mutações pontuais não tem efeito fenotípico apreciável.
2. b) Suponha que uma dessas mutações pontuais se localiza no dinucleotídeo conservado que marca o local de corte e emenda (splicing) do primeiro íntron de um gene essencial. Preveja e justifique as consequências moleculares sobre o mRNA maduro e sobre a proteína traduzida.
3. c) Pode uma mutação pontual situada em uma região intergênica não codificante alterar a quantidade de proteína sintetizada por um gene contíguo? Justifique a sua resposta propondo um mecanismo molecular concreto.

Em um ensaio de evolução experimental em laboratório, submetem-se duas populações bacterianas (linhagem padrão com taxa de mutação normal e linhagem mutadora com uma taxa de mutação 150 vezes superior por defeito no reparo do DNA) a doses letais crescentes de um novo fármaco tóxico.

1. a) Durante os primeiros ciclos de exposição, a linhagem mutadora gera clones viáveis resistentes com uma rapidez significativamente maior do que a linhagem padrão. Interprete este resultado em termos de variabilidade genética e seleção natural.
2. b) Após mil gerações em um meio ótimo e constante, sem presença de qualquer tóxico, a linhagem mutadora sofre uma queda acentuada em sua eficácia biológica (fitness) e um declínio populacional em relação à linhagem padrão. Justifique esse declínio com base na natureza da maioria das mutações e no conceito de carga mutacional.
3. c) A partir dos resultados anteriores, formule uma hipótese que explique por que razão a seleção natural favoreceu taxas de mutação muito reduzidas, mas não estritamente iguais a zero, nos seres vivos.